Αλεντρονικό Οξύ Τύπος, Δομή, Ιδιότητες και Χρήσεις



Το αλενδρονικό οξύ είναι μια οργανική ένωση που ανήκει στην ταξινόμηση των διφωσφονικών, συγκεκριμένα εκείνων της δεύτερης γενιάς. Αυτά είναι εκείνα που περιέχουν άτομα αζώτου. Αυτή η ένωση, όπως και τα υπόλοιπα διφωσφονικά, έχει υψηλή δομική αναλογία με ανόργανο πυροφωσφορικό (ΡΡΙ).

Ανόργανα πυροφωσφορικό είναι το προϊόν πολλών συνθετικών αντιδράσεων του οργανισμού. Αποθηκεύεται σε πολλούς ιστούς του σώματος, και έχει βρεθεί ότι η ενσωμάτωση ρυθμίζει ανοργανοποίηση των οστών και αποτιτάνωση. Alendronate, όπως ΡΡί και διφωσφονικά, δείχνει μια υψηλή συγγένεια για κρυστάλλων υδροξυαπατίτη των οστών. 

Ως εκ τούτου, προορίζεται ως φάρμακο για τη θεραπεία ασθενειών αυτών, μεταξύ αυτών, της οστεοπόρωσης. Στη φαρμακευτική αγορά επιτυγχάνεται με την εμπορική ονομασία Fosamax σε ιοντική μορφή (αλενδρονικό νάτριο τριένυδρο) του, μόνο του ή σε συνδυασμό με βιταμίνη D.

Οι κυρίαρχες φαρμακευτικές μορφές είναι δισκία και επικαλυμμένα δισκία. Συντίθεται με θέρμανση GABA (4-αμινοβουτυρικό οξύ) με ορθοφωσφορικό οξύ (Η3PO3) υπό ατμόσφαιρα αδρανούς αζώτου. Στη συνέχεια προστίθεται τριχλωριούχος φωσφόρος (PCl)3).

Μετά τα στάδια συσσώρευσης νερού, αποχρωματισμό του διαλύματος με ξυλάνθρακα και αραίωση σε μεθανόλη, λαμβάνεται το στερεό αλενδρονικό οξύ. Τέλος, το οξύ εξουδετερώνεται με ΝθΟΗ για να ληφθεί αλενδρονικό νάτριο.

Ευρετήριο

  • 1 Φόρμουλα
  • 2 Δομή
    • 2.1 Μοριακός δυναμισμός
  • 3 Ιδιότητες
  • 4 Χρήσεις
  • 5 Μηχανισμός δράσης
  • 6 Παράγωγα του αλενδρονικού οξέος
  • 7 Αναφορές

Φόρμουλα

Ο συμπυκνωμένος μοριακός τύπος του αλενδρονικού οξέος είναι C4H13Όχι7P2. Ωστόσο, οι μόνες πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν από αυτό είναι το μοριακό βάρος της ένωσης και ο αριθμός των ακορέστων.

Η υποχρεωτική μοριακή δομή είναι απαραίτητη για να διακρίνει τις φυσικές και χημικές της ιδιότητες.

Δομή

Η μοριακή δομή της αλενδρονάτης παρουσιάζεται στην άνω εικόνα. Οι κόκκινες σφαίρες αντιστοιχούν στα άτομα οξυγόνου, οι μουστάρδες στα άτομα φωσφόρου, οι γκρίζες σφαίρες στα άτομα άνθρακα, οι λευκές σφαίρες στα άτομα υδρογόνου και η μπλε σφαίρα στο άζωτο.

Η δομή μπορεί να εξομοιωθεί με γράμμα Τ ζιγκ-ζαγκέ, η οροφή της είναι το κλειδί για το γιατί η ένωση θεωρείται διφωσφονικό. Το ΡΡΙ (Ο3P─Ο─PO3) είναι ανάλογη με τη μοριακή οροφή του Τ (Ο3P─C (ΟΗ)─PO3), με τη μόνη διαφορά ότι το κεντρικό άτομο που ενώνει τις φωσφορικές ομάδες για τα διφωσφονικά είναι ένας διφωσφονικός άνθρακας.

Με τη σειρά του, αυτός ο άνθρακας συνδέεται με μια ομάδα υδροξυλίου (-ΟΗ). Από αυτόν τον άνθρακα προκύπτει μια αλκυλική αλυσίδα τριών μονάδων μεθυλενίου (-CH2─), που τελειώνει με μία αμινομάδα (─NH2).

Είναι η αμινομάδα ή οποιοσδήποτε υποκαταστάτης που έχει άτομο αζώτου υπεύθυνο για αυτό το διφωσφονικό που ανήκει στη δεύτερη ή την τρίτη γενιά.

Σε αλενδρονάτη όλα τα όξινα υδρογόνα (Η+) έχουν δοθεί στο περιβάλλον. Κάθε φωσφορική ομάδα απελευθερώνει δύο Η+, και δεδομένου ότι υπάρχουν δύο ομάδες, είναι συνολικά τέσσερις H+ αυτά που μπορούν να απελευθερώσουν το οξύ. για το λόγο αυτό έχει τέσσερις σταθερές οξέων (pka1, pka2, pka3 και pka4).

Μοριακός δυναμισμός

Η αλκυλική αλυσίδα είναι σε θέση να περιστρέψει τους απλούς δεσμούς της, δίνοντας ευελιξία και δυναμισμό στο μόριο. Η αμινομάδα μπορεί να κάνει το ίδιο σε μικρότερο βαθμό. Ωστόσο, οι φωσφορικές ομάδες μπορούν μόνο να περιστρέψουν τον δεσμό Ρ─C (ως δύο περιστρεφόμενες πυραμίδες).

Επιπλέον, αυτές οι «περιστρεφόμενο πυραμίδες» είναι δεσμούς υδρογόνου δέκτες και, κατά την αλληλεπίδραση με ένα άλλο είδος ή συνεισφορά μοριακής επιφάνειας αυτά υδρογόνα, φρένων και να προκαλέσει το alendronate αγκυρώνεται επιμονή. Ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις (που προέρχονται, για παράδειγμα, από τα ιόντα Ca2+) έχουν επίσης αυτό το αποτέλεσμα.

Εν τω μεταξύ, το υπόλοιπο της Τ συνεχίζει να κινείται. Η αμινομάδα, ακόμα ελεύθερη, αλληλεπιδρά με το περιβάλλον που την περιβάλλει.

Ιδιότητες

Το αλενδρονικό οξύ είναι ένα λευκό στερεό το οποίο τήκεται στους 234 ° C και στη συνέχεια αποσυντίθεται στους 235 ° C.

Είναι πολύ ελάχιστα διαλυτό στο νερό (1 mg / L) και έχει μοριακό βάρος περίπου 149 g / mol. Αυτή η διαλυτότητα αυξάνεται εάν είναι στην ιονική της μορφή, αλενδρονάτη.

Είναι μια ένωση με υψηλό υδρόφιλο χαρακτήρα, επομένως είναι αδιάλυτη σε οργανικούς διαλύτες.

Χρησιμοποιεί

Έχει εφαρμογές στη φαρμακευτική βιομηχανία. Market επιτυγχάνεται με τα ονόματα Binosto (70 mg, αναβράζοντα δισκία) και Fosamax (10 mg δισκία και 70 mg δισκία δίνεται μία φορά την εβδομάδα).

Ως μη ορμονικό φάρμακο, βοηθάει στην καταπολέμηση της οστεοπόρωσης στις γυναίκες της εμμηνόπαυσης. Στους άντρες, ενεργεί στη νόσο του Paget, στην υπασβεστιαιμία, στον καρκίνο του μαστού, στον καρκίνο του προστάτη και σε άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τα οστά. Αυτό μειώνει τον κίνδυνο ενδεχόμενων καταγμάτων, ειδικά των γοφών, των καρπών και της σπονδυλικής στήλης.

Η υψηλή επιλεκτικότητα του στα οστά επιτρέπει την μείωση της κατανάλωσης των δόσεων του. Εξαιτίας αυτού, οι ασθενείς δεν χρειάζεται να καταναλώνουν δισκία κάθε εβδομάδα.

Μηχανισμός δράσης

Το αλενδρονικό οξύ αγκυρώνεται στην επιφάνεια των κρυστάλλων υδροξυαπατίτη που αποτελούν τα οστά. Η ομάδα ─ΟΗ του διφωσφονικού άνθρακα ευνοεί τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ οξέος και ασβεστίου. Αυτό συμβαίνει κατά προτίμηση στις συνθήκες αναμόρφωσης των οστών.

Καθώς τα οστά δεν είναι αδρανείς και στατικές κατασκευές αλλά δυναμικές, αυτή η αγκύρωση εξασκεί μια επίδραση στα κύτταρα των οστεοκλαστών. Αυτά τα κύτταρα εκτελούν επαναρρόφηση οστού, ενώ οι οστεοβλάστες είναι υπεύθυνοι για την κατασκευή του.

Μόλις το οξύ αγκυρωθεί στον υδροξυαπατίτη, το ανώτερο τμήμα της δομής του -ιδίως η ομάδα -NH2- αναστέλλει τη δραστικότητα του ενζύμου συνθετάση πυροφωσφορικού φαρνεσυλίου.

Αυτό το ένζυμο ρυθμίζει την συνθετική οδό του μεβαλονικού οξέος και ως εκ τούτου επηρεάζει άμεσα την βιοσύνθεση της χοληστερόλης, ισοπρενοειδή λιπίδια άλλων στερολών.

Για να μεταβληθεί βιοσύνθεσης λιπιδίων, πρενυλίωση πρωτεϊνών αναστέλλεται, έτσι ώστε χωρίς την παραγωγή πρωτείνης λιπιδίων απαραίτητη για την ανανέωση των λειτουργιών των οστεοκλαστών, καταλήγουν να πεθαίνουν (απόπτωση των οστεοκλαστών).

Ως συνέπεια των ανωτέρω, η οστεοκλαστική δραστικότητα μειώνεται και οι οστεοβλάστες μπορούν να δουλέψουν στην κατασκευή του οστού, να τον ενισχύσουν και να αυξήσουν την πυκνότητα.

Παράγωγα του αλενδρονικού οξέος

Για να ληφθεί ένα παράγωγο είναι απαραίτητο να τροποποιηθεί η μοριακή δομή της ένωσης μέσω μιας σειράς χημικών αντιδράσεων. Στην περίπτωση του αλενδρονικού οξέος, οι μόνες δυνατές τροποποιήσεις είναι εκείνες των ομάδων -ΝΗ2 και -ΟΗ (του διφωσφονικού άνθρακα).

Τι τροποποιήσεις; Όλα εξαρτώνται από τις συνθήκες σύνθεσης, τη διαθεσιμότητα των αντιδραστηρίων, την κλίμακα, τις αποδόσεις και πολλές άλλες μεταβλητές.

Για παράδειγμα, ένα από τα υδρογόνα μπορεί να αντικατασταθεί από μια ομάδα R─C = O, δημιουργώντας νέες δομικές, χημικές και φυσικές ιδιότητες σε παράγωγα.

Ωστόσο, ο στόχος τέτοιων παραγώγων δεν είναι παρά να επιτευχθεί μια ένωση με καλύτερη φαρμακευτική δραστικότητα και ότι, επιπλέον, εκδηλώνει μικρά επακόλουθα ή ανεπιθύμητες παρενέργειες σε εκείνους που καταναλώνουν το φάρμακο

Αναφορές

  1. Drake, Μ.Τ., Clarke, Β. L., & Khosla, S. (2008). Διφωσφονικά: Μηχανισμός δράσης και ρόλος στην κλινική πρακτική. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, Ρ. Α., & Vepsäläinen, J. J. (2006). Σύνθεση νέων παραγώγων (1-αλκανοϋλοξυ-4-αλκανοϋλαμινοβουτυλιδενο) -1,1-διφωσφονικού οξέος. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13 Ιουνίου 2005). DrugBank. Ανακτήθηκε στις 31 Μαρτίου 2018, από: drugbank.ca.
  4. Marshall, Η. (31 Μαΐου 2017). Αλενδρονικό οξύ. Ανακτήθηκε στις 31 Μαρτίου 2018, από: netdoctor.com
  5. PubChem. (2018). Αλενδρονικό Οξύ. Ανακτήθηκε στις 31 Μαρτίου 2018, από: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedia. (28 Μαρτίου 2018). Αλενδρονικό οξύ. Ανακτήθηκε στις 31 Μαρτίου 2018, από: en.wikipedia.org.