Ασθένεια Canavan Συμπτώματα, αιτίες, θεραπείες

Το Ασθένεια Canavan είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια που συμβαίνει επειδή τα νευρικά κύτταρα στον εγκέφαλο είναι κατεστραμμένα και δεν είναι σε θέση να επικοινωνούν μεταξύ τους.

Αυτή η ασθένεια είναι παρούσα σε κάθε κοινωνία και την εθνική καταγωγή, αν και είναι πολύ πιο συχνές στο εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι (εγκαταστάθηκαν στην ανατολική κεντρική Ευρώπη) και οι απόγονοί τους, που πλήττονται 1 σε 6,400 έως 13,00 ανθρώπους. Ο παγκόσμιος επιπολασμός είναι άγνωστος.

Χαρακτηριστικά της νόσου του Canavan

Αυτή η ασθένεια βρίσκεται μέσα στην ομάδα των λευκοδυστροφιών. Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει όλα τα γενετικές διαταραχές στις οποίες το έλυτρο μυελίνης που περιβάλλει τους νευρίτες του νευρώνων έχει υποστεί βλάβη και, ως εκ τούτου, υπάρχει καλή επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων.

Η συνηθέστερη και ταυτόχρονα πιο σοβαρή μορφή αυτής της νόσου είναι νεογνική ή παιδική. Αυτή η μορφή νόσου Canavan επηρεάζει τα νεογέννητα παιδιά ή τα πρώτα τους χρόνια ζωής.

Τα παιδιά που πάσχουν από αυτή την ασθένεια δεν έχουν προβλήματα κατά τους πρώτους μήνες της ζωής, αλλά αυτά αρχίζουν να ανθίζουν μεταξύ 3 και 5 μηνών.

Τα κύρια συμπτώματα οφείλονται στο έλλειμμα στην ανάπτυξη, όπου τα παιδιά έχουν κινητικά προβλήματα που τους εμποδίζουν να γυρίζουν γύρω, να γυρίζουν τα κεφάλια τους ή να κάθονται χωρίς υποστήριξη.

Άλλα κοινά συμπτώματα είναι η μυϊκή αδυναμία (υποτονία), η ανώμαλη ανάπτυξη της κεφαλής (μακροκεφαλία) και η ευερεθιστότητα. Σε μικρότερο βαθμό, μπορεί επίσης να έχουν προβλήματα διατροφής, κρίσεις και προβλήματα ύπνου.

Μια άλλη λιγότερο συχνή μορφή είναι η νόσος του Canavan που εμφανίζεται στη μέση παιδική ηλικία ή την εφηβεία. Τα παιδιά και οι έφηβοι με την ασθένεια αυτή έχουν προβλήματα ανάπτυξης γλώσσας και κινητικές δεξιότητες, αλλά συχνά αυτά τα προβλήματα είναι τόσο ήπια ώστε να μην εντοπιστούν τα συμπτώματα της νόσου Canavan.

Το προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων που πάσχουν από ασθένεια Canavan είναι πολύ ετερογενές, ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον χρόνο έναρξης της νόσου.

Τα παιδιά που πάσχουν από νεογνική ή βρεφική μορφή συνήθως ζουν μόνο μερικά χρόνια, αν και μερικοί έρχονται μέσα από την εφηβεία και στην ενήλικη ζωή είναι πολύ λίγες. Ενώ όσοι υποφέρουν από τη νεανική μορφή έχουν κανονικό προσδόκιμο ζωής.

Συμπτώματα

Όπως ήδη αναφέρθηκε, υπάρχουν δύο καλά διαφοροποιημένες μορφές νόσου Canavan: νεογνική ή παιδική ηλικία και εμφάνιση στη μεσαία παιδική ηλικία ή την εφηβεία.

Νεογνική ή βρεφική έναρξη

Τα συμπτώματα της νόσου Canavan της παιδικής ηλικίας έναρξης των νεογνών ή πολύ σοβαρή, δεν παρατηρείται συνήθως μέχρι 3-50 μηνών και περιλαμβάνουν μακροκεφαλία, η απώλεια της κεφαλής του κινητήρα και των ελλειμμάτων στον έλεγχο της ανάπτυξης. Τα αναπτυξιακά ελλείμματα καθίστανται πιο εμφανή καθώς μεγαλώνει το παιδί.

Τα πιο σοβαρά συμπτώματα είναι εκείνα που σχετίζονται με κινητικά προβλήματα, καθώς τα παιδιά δεν μπορούν να καθίσουν ή να σηκωθούν χωρίς στήριξη, περπάτημα ή ομιλία. Όταν μεγαλώνουν η υποτονία μπορεί να οδηγήσει σε σπαστικότητα.

Ακόμα κι αν έχουν όλα αυτά τα κινητικά προβλήματα μπορούν να μάθουν να αλληλεπιδρούν κοινωνικά, να χαμογελούν, να επισημαίνουν αντικείμενα ...

Ορισμένα παιδιά υποφέρουν επίσης από οπτική ατροφία, η οποία προκαλεί οπτικά προβλήματα, παρόλο που μπορούν να εντοπίσουν αντικείμενα οπτικά.

Όταν τα συμπτώματα μεγαλώνουν, επιδεινώνονται, προκαλώντας προβλήματα στον ύπνο, σπασμούς και προβλήματα με τη σίτιση. Το παιδί εξαρτάται απόλυτα, χρειάζεται βοήθεια για να εκτελέσει οποιαδήποτε εργασία.

Το προσδόκιμο ζωής αυτών των παιδιών είναι αρκετά σύντομο, οι περισσότεροι πεθαίνουν σε λίγα χρόνια, αν και κάποιοι ζουν μέχρι την εφηβεία ή την ενηλικίωση.

Μέση παιδική ηλικία ή εφηβεία

Η νόσος του Canavan που εμφανίζεται στη μέση παιδική ή εφηβική ηλικία είναι ηπιότερη από την προηγούμενη. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ορισμένες δυσκολίες στη λεκτική και κινητική ανάπτυξη.

Αν και συνήθως είναι τόσο ήπια ώστε να μην προσδιορίζονται ως συμπτώματα της νόσου του Canavan, έτσι αυτό νόσος διαγιγνώσκεται συνήθως μετά από ανάλυση των ούρων, δεδομένου ότι ένας από τους δείκτες είναι η υψηλή συγκέντρωση του ασπαρτικού οξέος Ν-ακετυλο (ΝΑΑ , για το ακρωνύμιο της στα αγγλικά) στα ούρα.

Αιτίες

Αυτή η ασθένεια προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται ASPA. Αυτό το γονίδιο είναι ο έλεγχος του ενζύμου ασπαρτοακυλάση, η οποία είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση των μορίων της ΝΑΑ.

Η μετάλλαξη του γονιδίου ASPA προκαλεί ασπαρτοκυκλάση για να μειώσει την αποτελεσματικότητά του, οπότε δεν θα υποβαθμίσει αρκετά μόρια ΝΑΑ και θα υπάρξει υψηλή συγκέντρωση αυτής της ουσίας. Όσο πιο σύντομα συμβαίνει αυτή η μετάλλαξη, τόσο χειρότερα αποτελέσματα έχει.

Αν και δεν είναι ευρέως γνωστό λειτουργία των μορίων της ΝΑΑ, φαίνεται ότι εμπλέκονται στη μεταφορά των μορίων του νερού μέσα από νευρώνες και πάρα πολύ από αυτήν την ουσία, αποτρέπει την νέα μυελίνη σχηματίζεται και κατέστρεψαν την υπάρχουσα. Αυτό προκαλεί ότι οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων δεν λειτουργούν σωστά και ο εγκέφαλος δεν μπορεί να αναπτυχθεί κανονικά.

Επιπλέον, αυτή η ασθένεια μπορεί να κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Έτσι, εάν κάθε μέλος του ζευγαριού είναι φορέας της παθογόνου παραλλαγής του γονιδίου ASPA και αποφασίζουν να έχουν παιδί, είναι πιθανό:

• Το παιδί παρουσιάζει τη νόσο σε 25% των περιπτώσεων.
• Το παιδί είναι φορέας στο 50% των περιπτώσεων, αλλά δεν έχει προβλήματα.
• Ο γιος δεν είναι καν ένας μεταφορέας κατά 25%.

Είναι πολύ σημαντικό ότι τα άτομα που ανήκουν στον πληθυσμό σε κίνδυνο, στην περίπτωση αυτή, οι απόγονοι των Εβραίων Ασκενάζι μια γενετική ανάλυση γίνεται για να διαπιστωθεί εάν είναι φορείς του γονιδίου ASPA πριν αποκτήσουν παιδί.

Θεραπεία

Η θεραπεία εξαρτάται από τη μορφή της νόσου και τα συμπτώματα που παρουσιάζει κάθε άτομο.

Θεραπεία για νεογνική ή παιδική νόσος Canavan

Σήμερα δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο Canavan, έτσι ώστε οι διαθέσιμες θεραπείες επικεντρώνονται στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών δίνοντας nutriéndole υποστήριξη και hidratándole και την πρόληψη και τη θεραπεία των λοιμώξεων.

Συνιστάται ότι τα παιδιά λαμβάνουν τη φυσική θεραπεία για τη βελτίωση της στάσης του σώματος και των κινητικών δεξιοτήτων σας για την πρόληψη και τη θεραπεία συσπάσεις και μυϊκά προβλήματα, όπως κατακλίσεις. Μπορούν επίσης να συμμετέχουν σε θεραπευτικά και εκπαιδευτικά προγράμματα για τη βελτίωση των επικοινωνιακών τους δεξιοτήτων.

Η θεραπεία με φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει αντιεπιληπτικά (ΑΕΦ) εάν το παιδί έχει σπασμούς, ακεταζολαμίδη (εμπορική ονομασία Diamox^®) για τη μείωση της ενδοκράνιας πίεσης και των εγχύσεων της τοξίνης botulinum (Botox)^®) για τη θεραπεία της σπαστικότητας εάν υπάρχει.

Είναι απαραίτητο να παρακολουθείτε κάθε 6 μήνες για να ελέγξετε την κατάσταση του παιδιού και πώς θα εξελιχθεί η ανάπτυξή του.

Θεραπεία για τη νόσο του Canavan μεσαίας παιδικής ηλικίας ή εφηβείας

Οι άνθρωποι που πάσχουν από αυτή τη μορφή της νόσου έχουν πολύ πιο ήπια συμπτώματα, γι 'αυτό συνήθως χρειάζονται μόνο θεραπείες για να βελτιώσουν τη γλώσσα τους ή ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα. Δεν χρειάζονται φάρμακα.

Συνιστάται ετήσια παρακολούθηση της κατάστασης του παιδιού.

Νέες θεραπείες θεραπείας

Η αποτελεσματικότητα άλλων θεραπειών τόσο στους ανθρώπους όσο και στα ζωικά μοντέλα είναι επί του παρόντος μελετηθεί.

Μελέτες με ανθρώπους

- Μη ιικός φορέας

Η αποτελεσματικότητα ενός γενετικού μοσχεύματος διερευνάται στον εγκέφαλο των παιδιών με νόσο του Canavan, χρησιμοποιώντας μη ιικό φορέα.

Τα πρώτα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτός ο τύπος του μοσχεύματος είναι καλά ανεκτό από τα παιδιά και προκαλεί ορισμένες βιοχημικές, ραδιολογικών και μεταβολικές αλλαγές, αλλά δεν είναι χρήσιμο να θεραπεύσει την ασθένεια, γι 'αυτό είναι ακόμη υπό δοκιμή (Leone et al 2000, Janson et έως το 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et αϊ. (2006) διεξάγουν μια μελέτη στην οποία το υγιές γονίδιο ASPA μεταμοσχεύεται σε διάφορα σημεία του σώματος των παιδιών, χρησιμοποιώντας AAV2 ως φορέα. Σε μία από τις δοκιμασίες στις οποίες συμμετείχαν 10 παιδιά εθελοντών. Σε 3 από αυτούς η μεταμόσχευση δούλεψε και εξουδετέρωσε τα αντισώματα, αλλά κανένα από τα παιδιά δεν βελτιώθηκε.

- Κιτρικό λίθιο

Το κιτρικό λίθιο μπορεί να μειώσει το επίπεδο συγκέντρωσης του NAA στον εγκέφαλο, έτσι Assadi et al. (2010) αποφάσισαν να πραγματοποιήσουν ένα πείραμα στο οποίο έδωσαν κιτρικό λίθιο σε 6 άτομα με νόσο του Canavan για 60 ημέρες.

Βρέθηκε ότι τα επίπεδα συγκέντρωσης της ΝΑΑ στα βασικά γάγγλια και λευκή ουσία του μετωπιαίου λοβού, αν και βρέθηκε καμία κλινική βελτίωση.

- Τριοξική γλυκερόλη

Η έλλειψη aspartoacilasas ένζυμα αιτίες έχουν χαμηλά επίπεδα της οξικής στον εγκέφαλο, έτσι ώστε Mahavarao και η ομάδα του (2009), αποφάσισε να διαχειριστεί τριοξική γλυκερόλη δύο ασθενείς με νόσο Canaval να αυξήσουν τα επίπεδα της οξικής και να δούμε αν αυτό αυξήθηκε επίσης τα επίπεδα ασπαρτοακυλάσης.

Η ένωση ήταν καλά ανεκτή από τους ασθενείς, αν και δεν βρέθηκαν κλινικές βελτιώσεις. Επί του παρόντος διεξάγουν δοκιμές με χορήγηση μεγαλύτερης ποσότητας τριοξικής γλυκερόλης.

Μελέτες με ζώα

Ένας από τους τρόπους δημιουργίας ζωικών μοντέλων που αντιπροσωπεύουν μια ασθένεια είναι η δημιουργία ζώων knock-out. Αυτά τα ζώα, συνήθως ποντίκια, είναι γενετικά τροποποιημένα για να αφαιρέσουν ή να αλλάξουν το γονίδιο που έχει μεταβληθεί στην ασθένεια. Στην περίπτωση αυτή το τροποποιημένο γονίδιο είναι το γονίδιο ASPA.

Τα ζωικά μοντέλα χρησιμεύουν για την καλύτερη κατανόηση της νόσου, τη μελέτη της βιολογικής συσχέτισης και την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας των νέων θεραπειών.

Matalon et αϊ. (2003) χρησιμοποίησαν ποντίκια knock-out για να ελέγξει την αποτελεσματικότητα μιας γονιδιακής θεραπείας με AAV2 ως φορέα. Διαπίστωσαν ότι υπήρχαν βελτιώσεις στα θύματα μυελίνης, αλλά μόνο σε ορισμένα μέρη, όχι σε ολόκληρο τον εγκέφαλο.

Η ομάδα Surendran, σε συνεργασία με την Genzyme Corporation (2004), εξέτασε μια θεραπεία με μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Διαπίστωσαν ότι είχαν παραχθεί νέα ολιγοδενδροκύτταρα, αλλά όχι αρκετά για να αποκαταστήσουν όλα τα θύματα μυελίνης.

Μια άλλη ομάδα προσπάθησε μια θεραπεία που συνίστατο στην αντικατάσταση των ενζύμων ασπαρτοακυκλάσης που δεν δούλευαν καλά με νέα που εγχύθηκαν στο περιτόναιο των ποντικών knock-out.

Τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα ένζυμα κατόρθωσαν να περάσουν από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (φθάνοντας στο στόχο του) και κατάφεραν να μειώσουν σημαντικά τα επίπεδα του NAA στον εγκέφαλο. Αν και αυτά τα αποτελέσματα είναι πολλά υποσχόμενα, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί μια διαχρονική μελέτη για την επαλήθευση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων (Zano et al., 2011).

Διάγνωση

Τα πρώτα σημάδια που προειδοποιούν τους γιατρούς ότι κάτι δεν είναι σωστό είναι οι φυσικοί, ειδικά η υποτονία και η μακροκεφαλία.

Κανονικά, αν παρατηρηθούν αυτά τα συμπτώματα, συνήθως πραγματοποιείται μελέτη νευροαπεικόνισης στο παιδί για να ελεγχθεί εάν παρουσιάζει σημάδια λευκοδυστροφίας, όπως χαμηλή πυκνότητα λευκής ύλης. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η δοκιμασία είναι λιγότερο αποτελεσματική σε παιδιά με ασθένεια Canavan της εμφάνισης στη μέση παιδική ηλικία ή την εφηβεία.

Μόλις έχει αποδειχθεί ότι το παιδί υποφέρει από λευκοδυστροφία, γίνονται πιο συγκεκριμένες δοκιμές για να αποκλειστούν άλλες ασθένειες, όπως:

• Ελέγξτε τα επίπεδα NAA με:
  • Ανάλυση ούρων.
  • Αναλύοντας το αμνιακό υγρό (αν το παιδί δεν γεννιέται ακόμη).
• Ελέγξτε τη δραστηριότητα των ενζύμων aspartoaciclasse μέσω:
  • Καλλιέργειες κυττάρων του δέρματος για τον έλεγχο των επιπέδων των ινοβλαστών (αν και αυτή η δοκιμή είναι αναξιόπιστη).
  • Επίπεδα αυτού του ενζύμου στα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια.
  • Αμνιοκύτταρα (εμβρυϊκό κύτταρο) αν το παιδί δεν γεννήθηκε ακόμη.

Το τελευταίο βήμα για την επιβεβαίωση της νόσου θα ήταν να διεξαχθεί μια γενετική μελέτη με τον ακόλουθο τρόπο:

1. Ελέγχεται αν υπάρχουν κάποιες παραλλαγές του ASPA παθογόνων γονιδίων (οι πιο γνωστές είναι p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter και p.Ala305Glu).
2. Εάν υπάρχει μόνο μία από αυτές τις παραλλαγές ή δεν υπάρχει καμία, πραγματοποιείται ανάλυση αλληλουχίας.
3. Εάν στην ανάλυση ανάλυσης αλληλουχίας υπάρχει μόνο μία ή καμία παραλλαγή, εκτελείται ανάλυση αλληλεπικάλυψης και διαγραφής.

Αναφορές

1. Assadi Μ, Janson C, Wang DJ, Goldfarb Ο, Ν Suri, Bilaniuk L, κιτρικό Leone Ρ λιθίου που μειώνουν ενδο-εγκεφαλική υπερβολική Ν-ακετυλο ασπαρτικού στη νόσο Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010, 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti Μ, Freese Α, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg Μ, Λαριτζανί G, Sharrar W, Liouterman L, το Camp Α , Kolodny Ε, J Samulski, Leone Ρ.
3. Leone, Ρ., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Ζ., Sorgi, F., Huang, L., McPhee SW, M.E. (2000). Μεταφορά γονιδίου ασπαρτοακυλάσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών με θεραπευτικές επιπτώσεις για τη νόσο Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao ΣΟ, Arun P, Anikster Και Mog SR, Γέροντας-Chacham Ο, Moffett JR, Grunberg ΒΑ, Gahl WA, Namboodiri AM. Τριοξικό γλυκερύλιο για τη νόσο του Canavan: μια δοκιμή χαμηλής δόσης σε βρέφη και αξιολόγηση μιας υψηλότερης δόσης για λόγους τοξικότητας στο μοντέλο αρουραίου τρόμος. J Inherit Metab Dis. 2009, 32: 640-50.
5. Ματαλών R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Ματαλών KM, tyring SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka Ν, Mandel RJ. Οι αδενο-σχετιζόμενοι μεταφορά γονιδίων ιού μεσολαβούμενη Aspartoacylase στον εγκέφαλο του ποντικού για knockout ασθένεια Canavan. Mol Ther. 2003 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, Κ. (2011). Νόσος Canavan. Στο R. Pagon, Μ. Adam, & Η. Ardinger, GeneReviews (Σελίδα Διαδικτύου). Σιάτλ: Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, cAMP σαν, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely Μ, Freese Α, σ Leone Οι ανοσοαποκρίσεις σε ΑΑν σε μια μελέτη φάσης Ι για τη νόσο Canavan. J Gene Med., 2006, 8: 577-88.
8. Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, NIH. (21 Ιουνίου 2016). Νόσος Canavan. Ανακτήθηκε από το Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir τηλεόραση, Stewart GR, Parsons G, Yang W, tyring SK, Michals-Ματαλών K, R. Matalon νευρικά προγονικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε ολιγοδενδροκύτταρα Mouse στον εγκέφαλο ενός μοντέλου ποντικού knockout της νόσου Canavan . Brain Res Dev Brain Res 2004? 153: 19-27..
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Τροποποίηση της ασπαρτοακυλάσης για πιθανή χρήση σε θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων για τη θεραπεία της νόσου του Canavan. Mol Genet Metab. 2011, 102: 176-80.