Τα συμπτώματα, αιτίες και θεραπεία της νόσου του Tay-Sachs

Το Τη νόσο Tay-Sachs Είναι μια παθολογία της γενετικής κληρονομιάς που επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επίσης γνωστή ως GM2 γαγγλιοσίδωση, προκαλείται από μια ανεπάρκεια ενός βασικού ενζύμου που ονομάζεται βήτα-εξοζαμινιδάση Α.

Αυτό το ένζυμο είναι υπεύθυνο για την καταστροφή και την εξάλειψη των τοξικών αποβλήτων που παράγονται από την εγκεφαλική δραστηριότητα. Απουσία του ενζύμου, τα υπολείμματα συσσωρεύονται με τη μορφή γαγγλιοσιδών και προκαλούν την υποβάθμιση του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Η βλάβη που προκαλείται από τη νόσο του Tay-Sachs στους νευρώνες είναι μη αναστρέψιμη και επηρεάζει κυρίως τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η επιδείνωση των νευρώνων έχει ως αποτέλεσμα προοδευτικές νευρολογικές διαταραχές.

Τα συμπτώματα χαρακτηρίζονται συνήθως από τρόμο χεριών, ελαττώματα ομιλίας, μυϊκή αδυναμία και απώλεια ισορροπίας.

Επιπλέον, η κώφωση, η απώλεια της οπτικής ικανότητας, οι επιληπτικές κρίσεις, η επιβράδυνση της ανάπτυξης, η ευερεθιστότητα, η απάθεια και η διανοητική καθυστέρηση είναι άλλα τυπικά σημάδια.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για τη θεραπεία της ασθένειας. Τα άτομα που πάσχουν από αυτό συνήθως πεθαίνουν μεταξύ 4 και 5 ετών μετά τη διάγνωση. Η θεραπεία του Tay-Sachs είναι μία από τις κύριες προκλήσεις της τρέχουσας επιστημονικής έρευνας.

Χαρακτηριστικά της ασθένειας Tay-Sachs

Η νόσος του Tay-Sachs συμπεριλαμβάνεται στην Glangliosidosis GM2. Αυτές είναι μια ομάδα λυσοσωμικών ασθενειών στις οποίες υπάρχει συσσώρευση GM2 γαγλιοσιδίων που δεν μεταβολίζονται.

Οι λόγοι για τα οποία δεν μεταβολίζονται μπορεί να οφείλεται σε μία ανεπάρκεια ενζύμων που ονομάζονται εξοζαμινιδάσης Α και εξοζαμινιδάσης Β ή λόγω ανεπάρκειας GM2 πρωτεΐνη ενεργοποιητή.

Επί του παρόντος, οι τρεις μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί σε τρία διαφορετικά γονίδια που μπορούν να παράγουν Glangliosidosis GM2: Tay-Sachs, η νόσος Sandhoff και ανεπάρκεια ενεργοποιητή GM2.

Οι παθολογίες της λιθομικής κατάθεσης ανήκουν στην ομάδα των συγγενών μεταβολικών ασθενειών, από τις οποίες περίπου 70 είναι γνωστές. Όλες αυτές οι αλλοιώσεις χαρακτηρίζονται από την ανεπάρκεια ενός ζωτικού ενζύμου.

Δεν επηρεάζουν όλοι τον εγκέφαλο, αλλά πολλοί το κάνουν. Αυτή είναι η περίπτωση του Tay-Sachs που ορίζεται ως GM2 γαγλιοσιδόωση που προκαλείται από ανεπάρκεια της εξασομινιδάσης Α.

Η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου παράγεται με μεταλλάξεις στην άλφα υπομονάδα του εν λόγω ενζύμου. Για το λόγο αυτό, ο Tay-Sachs θεωρείται γενετική παθολογία.

Συμπτώματα

Η νόσος του Tay-Sachs παρουσιάζει μια σειρά κοινών συμπτωμάτων που εκδηλώνονται σε όλες τις περιπτώσεις. Ωστόσο, η συμπτωματολογία μπορεί να εκδηλωθεί με διαφορετικούς τρόπους σε κάθε ασθενή.

Η μεταβλητότητα της κλινικής μορφής που υιοθετείται εξαρτάται κυρίως από τη μετάλλαξη που κληρονομείται από την παθολογία. Παρομοίως, η εξέλιξη της νόσου σχετίζεται άμεσα με την ποσότητα της εξασομινιδάσης που έχει το άτομο που έχει προσβληθεί από την Tay-Sachs.

Όσο χαμηλότερη είναι η ποσότητα της εξασομινιδάσης, τόσο μεγαλύτερη είναι η συσσώρευση της γαγγλιοσίδωσης και, συνεπώς, τόσο σοβαρότερη είναι η εγκεφαλική βλάβη και τα παρουσιαζόμενα συμπτώματα. Ως απάντηση σε αυτά τα κριτήρια, έχουν διατυπωθεί τρεις κλινικές μορφές του Tay-Sachs.

Παιδί Tay-Sachs

Αυτή η παραλλαγή της νόσου, γνωστή επίσης ως Tay-Sachs του πρώιμου ή οξείας νήσου, είναι η κλασική μορφή της παθολογίας. Παρομοίως, είναι επίσης το πιο επιθετικό και γεμάτο φως.

Τα παιδιά που έχουν προσβληθεί από το Tay-Sachs δεν έχουν συνήθως εξοζαμινιδάση, οπότε η καταστροφή του εγκεφάλου αρχίζει σε πολύ πρώιμα στάδια. Το πιο κοινό είναι ότι αρχίζει ήδη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Κατά τη γέννηση, το μωρό παρουσιάζει μια υγιή κατάσταση χωρίς οποιοδήποτε τύπο συμπτωματολογίας. Ωστόσο, μεταξύ τριών και έξι μηνών ζωής αρχίζουν να εμφανίζονται οι πρώτες εκδηλώσεις.

Εκείνη την εποχή αναφέρεται ότι η κανονική ανάπτυξη επιβραδύνεται και εμφανίζονται προβλήματα όρασης. Ειδικά η επαφή με τα μάτια και η οπτική εστίαση μειώνονται.

Η αυξημένη αίσθηση της ακοής, προκαλώντας υπερβολική απόκριση τρόμου σε ορισμένα ακουστικά ερεθίσματα (υπερκείμενο) είναι ένα από τα κύρια συμπτώματα κατά τη διάρκεια αυτών των σταδίων.

Ομοίως, ένα άλλο παθογνωμονικό σύμπτωμα της ασθένειας είναι το κόκκινο χρώμα στην ωχρά κηλίδα, μια περιοχή κοντά στο οπτικό νεύρο. Αυτή η εκδήλωση είναι συνήθως ένα από τα κύρια σημεία που επιτρέπουν τη διάγνωση, καθώς μπορεί να ανιχνευθεί μέσω μιας απλής οφθαλμολογικής εξέτασης.

Με το πέρασμα του χρόνου, η απώλεια ψυχοκινητικών ικανοτήτων αυξάνεται σταδιακά. Υπάρχει επίσης μια μείωση του μυϊκού τόνου (hypotonia) που καταλήγει προκαλώντας γενικευμένη αδυναμία.

Στη συνέχεια, το μωρό δεν μπορεί να κυλήσει, να ανιχνεύσει, να καθίσει και να αρπάξει αντικείμενα. Ακριβώς όπως εμφανίζεται μια αδυναμία να καταπιεί και επιπλοκές στην αναπνοή, σπαστικότητα και δυσκαμψία των άκρων.

Γενικά, στην ηλικία των 2 ετών το παιδί έχει ήδη σπαστική τετραπληγία, επιληπτικές κρίσεις και επαναλαμβανόμενες κρίσεις. Η κινητικότητα των μυών, η όραση και οι περισσότερες νοητικές ικανότητες έχουν χαθεί εντελώς.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρατηρείται έντονη αύξηση του κρανίου και μαζική βλάβη στο νευρικό σύστημα. Η θνησιμότητα αυτής της κλινικής μορφής της νόσου Tay-Sachs συνήθως συμβαίνει μεταξύ 2 και 4 ετών της ζωής.

Νεανική Tay-Sachs

Σε αντίθεση με το βρέφος Tay-Sachs, τα θύματα των νεαρών Tay-Sachs δεν γεννιούνται με πλήρη απουσία εξωζαμινιδάσης. Σε αυτή την περίπτωση, τα μωρά συνήθως έχουν χαμηλή παραγωγή αυτού του ενζύμου, το οποίο διασπάται κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής.

Με αυτό τον τρόπο, η συμπτωματολογία είναι συνήθως κάπως αργότερα και συνήθως δεν παρουσιάζει εκδηλώσεις μέχρι περίπου 2-5 χρόνια ζωής. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες αμφιβολίες όσον αφορά την καθιέρωση της ηλικίας εμφάνισης αυτής της κλινικής μορφής του Tay-Sachs.

Μερικοί συγγραφείς δηλώνουν ότι αρχίζει μεταξύ του πρώτου και του δέκατου έτους ζωής, ενώ ένας άλλος ταιριάζει μεταξύ 2 και 18 ετών. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι η ανάπτυξη των συμπτωμάτων συνήθως καθυστερεί, σε πολύ λίγες περιπτώσεις εμφανίζονται μετά την εφηβεία.

Η παρουσιαζόμενη συμπτωματολογία είναι πολύ παρόμοια με αυτή που έχουμε σχολιάσει για το βρέφος Tay-Sachs. Αλλά η ανάπτυξη μπορεί να είναι πιο αργή, ειδικά σε περιπτώσεις όπου οι εκδηλώσεις εμφανίζονται μετά από 5 χρόνια ζωής.

Η επιβίωση αυτής της κλινικής μορφής είναι επίσης πιο μεταβλητή. Η πλειοψηφία των προσβεβλημένων ατόμων συνήθως πεθαίνουν μεταξύ 2 και 4 ετών μετά τη διάγνωση της νόσου. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να ξεπεραστεί η πρώτη και ακόμη και η δεύτερη δεκαετία της ζωής.

Τάι-Σαχάς αργά

Η νόσος του Tay-Sachs μπορεί επίσης να κάνει ντεμπούτο στην ενηλικίωση. Στις περιπτώσεις αυτές, τόσο η συμπτωματολογία που παρουσιάζεται όσο και η ηλικία έναρξης μπορεί να είναι πολύ μεταβλητές.

Γενικά, τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται κατά την εφηβεία, παρουσιάζοντας δυσαρθρία, αταξία, τρόμο και υποτονία. Οι κράμπες και οι μυϊκοί σπασμοί είναι επίσης κοινά συμπτώματα κατά τα πρώτα στάδια.

Σε κάθε περίπτωση, μπορεί να εμφανιστούν διαφορετικά συμπτώματα, αλλά η αδυναμία στους εγγύς μυς εμφανίζεται σε όλα αυτά. Τα προβλήματα της κάθισμα, να πάρει από το κρεβάτι ή να χάσει την ισορροπία είναι συνήθως τυπικές εκδηλώσεις.

Τα καταθλιπτικά επεισόδια, οι ψυχωσικές εστίες και άλλες ψυχολογικές μεταβολές εμφανίζονται μέχρι και το 30% των περιπτώσεων των καθυστερημένων Tay-Sachs. Η ηλικία θανάτου αυτής της κλινικής μορφής της νόσου μπορεί να είναι πολύ μεταβλητή, αλλά σπάνια υπερβαίνει την τέταρτη δεκαετία της ζωής.

Διάγνωση

Προκειμένου να γίνει διάγνωση της νόσου του Tay-Sachs, πρέπει να αναλυθούν τα επίπεδα της ισοσαμινιδάσης. Με τον τρόπο αυτό, η αξιολόγηση της εκδηλωμένης συμπτωματολογίας δεν αρκεί για τη διάγνωσή της και απαιτείται βιοχημική ανάλυση.

Στο βρέφος Tay-Sachs, τα μωρά δείχνουν την απουσία εξωζαμινιδάσης και σε νεαρά και αργά Tay-Sachs, πολύ χαμηλά επίπεδα αυτού του ενζύμου είναι παρόντα στο αίμα.

Από την άποψη αυτή, εκτελεί μια γενετική ανάλυση για την επιβεβαίωση της νόσου και τον εντοπισμό των μεταλλάξεων στο HEX-Α ανεπάρκειας που προκαλεί εξοζαμινιδάσης, είναι ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση της παθολογίας.

Τέλος, οι φορείς της παθολογίας, οι προγονικοί, μπορούν να εκτελέσουν μια ανάλυση για να μετρήσουν το επίπεδο της εξασομινιδάσης τους στο αίμα. Αυτή η τελευταία δοκιμή συνιστάται συνήθως να επεκταθεί στην οικογενειακή ομάδα και να βρεθούν άλλοι πιθανοί φορείς Tay-Sachs.

Αιτίες

Η αιτία αυτής της παθολογίας είναι μια μετάλλαξη ενός γονιδίου, του γονιδίου ΗΕΧ-Α. Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 15 και μια μετάλλαξη σε αυτό προκαλεί τη νόσο του Tay-Sachs.

Το γονίδιο HEX-A περιέχει τις οδηγίες για τη δημιουργία ενός πολύ σημαντικού μέρους του ενζύμου βήτα-εξοζαμινιδάση Α. Όταν το γονίδιο HEX-A μεταλλαχθεί, αυτό το ένζυμο δεν δημιουργείται.

Η εξασομινιδάση Α βρίσκεται στα λιθώματα, δομές που βρίσκονται μέσα στα κύτταρα. Η κύρια λειτουργία του ενζύμου είναι η διάσπαση των τοξικών ουσιών των νευρώνων.

Συγκεκριμένα, η βήτα-εξωσαμινιδάση Α είναι υπεύθυνη για τη διάσπαση μιας λιπαρής ουσίας που ονομάζεται γαγγλιοσιδοσίδη GM2. Όταν το σώμα δεν είναι σε θέση να παράγει αυτό το ένζυμο (λόγω γενετικής μετάλλαξης) υπάρχει συσσώρευση τοξινών στους εγκεφαλικούς νευρώνες. Αυτό το γεγονός παράγει μια προοδευτική καταστροφή των νευρώνων και την εμφάνιση των συμπτωμάτων Tay-Sachs.

Η μετάδοση αυτής της παθολογίας διεξάγεται υπό ένα μοντέλο αυτοσωματικής υπολειπόμενης κληρονομικότητας. Επομένως, για να αναπτυχθεί η παθολογία, είναι απαραίτητο και οι δύο γονείς να είναι φορείς ενός αντιγράφου της γονιδιακής μετάλλαξης. Εάν μόνο ένας είναι, το παιδί δεν θα αναπτύξει το Tay-Sachs.

Οι φορείς της νόσου μπορεί να έχουν ελαφρώς χαμηλότερη παραγωγή εξωζαμινιδάσης απ 'ότι συνήθως, αλλά χωρίς συμπτώματα. Ομοίως, όταν και οι δύο γονείς είναι φορείς, το παιδί μπορεί να έχει τρεις δυνατότητες:

1. Εάν κανένας από τους γονείς δεν μεταδίδει τη γενετική μετάλλαξη, το μωρό θα γεννηθεί υγιές και απίθανο να αναπτύξει το Tay-Sachs.

2. Εάν μόνο ένας από τους γονείς-μεταφορείς περάσει τη γενετική μετάλλαξη στο μωρό, το παιδί δεν θα αναπτύξει την ασθένεια, αλλά θα είναι φορέας. Όπως οι γονείς σου.

3. Εάν και οι δύο γονείς περάσουν το μεταλλαγμένο γονίδιο στο μωρό, το παιδί θα επηρεαστεί από τον Tay-Sachs. Ανάλογα με τις μεταλλάξεις που έχετε κληρονομήσει, μπορείτε να παρουσιάσετε μερικές από τις κλινικές παραλλαγές. Αλλά αργά ή γρήγορα θα αναπτύξει το Tay-Sachs.

Επικράτηση

Η προέλευση του Tay-Sachs βρίσκεται στον πληθυσμό της εβραϊκής καταγωγής Ashkenzi. Η προέλευση του ανταποκρίνεται στη μετάλλαξη του γονιδίου Hex-A είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη σε αυτή την εθνοτική ομάδα.

Έτσι, ο επιπολασμός του Tay-Sachs είναι επίσης πολύ μεγαλύτερος μεταξύ των απογόνων της εβραϊκής καταγωγής Ashkenzi. Δηλαδή, αυτή η παθολογία είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στην Κεντρική Ευρώπη και την Ανατολική Ευρώπη.

Συγκεκριμένα, εκτιμάται ότι ο επιπολασμός του Tay-Sachs μεταξύ αυτού του πληθυσμού θα ήταν 27%.

Όσον αφορά τις υπόλοιπες εθνοτικές ομάδες, η Tay-Sachs μπορεί επίσης να αναπτυχθεί, αλλά ο επιπολασμός της είναι αισθητά χαμηλότερος.

Σήμερα, εκτιμάται ότι στον γενικό πληθυσμό, 1 στους 360.000 ανθρώπους θα επηρεαστεί από τον Tay-Sachs και ένας στους 250 θα είναι φορείς της παθολογίας..

Θεραπεία

Προς το παρόν, δεν υπάρχει καμία θεραπεία για την θεραπεία αυτής της παθολογίας ή ασθενειών που σχετίζονται με την Tay-Sachs. Στην πραγματικότητα, τα παιδιά που έχουν προσβληθεί δεν έχουν καμία ελπίδα ζωής σήμερα.

Αναμφισβήτητα, η θεραπεία αυτής της παθολογίας είναι μία από τις κύριες προκλήσεις της επιστήμης, η οποία εντείνει όλο και περισσότερο την έρευνα με στόχο την επίτευξη φαρμάκων που μπορούν να θεραπεύσουν το Tay-Sachs.

Στην πραγματικότητα, η θεραπεία για αυτή την παθολογία θα ήταν επίσης η θεραπεία για περισσότερες από 70 ασθένειες της λυοσωματικής κατάθεσης. Η νόσος του Parkinson, η νόσος του Alzheimer ή η πολλαπλή σκλήρυνση είναι οι πιο γνωστές και επικρατούσες.

Σήμερα, οι άνθρωποι που επηρεάζονται από τον Tay-Sachs λαμβάνουν μόνο θεραπείες και παρηγορητική φροντίδα. Αυτά είναι συνήθως κοινά σε άλλες εκφυλιστικές ή νευρομυϊκές παθήσεις.

Πρόωρη διέγερση, φυσιοθεραπεία, επαγγελματική θεραπεία, λογοθεραπεία, θεραπεία κατάποσης, αναπνευστική φυσιοθεραπεία, υδροθεραπεία ή μουσική διέγερση είναι οι πιο χρησιμοποιούμενες θεραπείες.

Ωστόσο, αυτές οι παρεμβάσεις βελτιώνουν μόνο την ευημερία του ατόμου που επηρεάζεται από την Tay-Sachs και επιβραδύνουν την εμφάνιση των συμπτωμάτων, αλλά δεν επιτρέπουν την θεραπεία της ασθένειας..

Από την άλλη πλευρά, τα φάρμακα όπως η μπακλοφένη και λεβετιρακετάμης, βαλπροϊκό οξύ ή βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση των συμπτωμάτων της νόσου, όπως μυϊκή ακαμψία, σπαστικότητα και σπασμούς. 

Αναφορές

1. Cachon-Gonzalez ΜΒ, Wang SZ, Lynch Α, Ziegler R, Cheng SH, Cox ΤΜ. Αποτελεσματική γονιδιακή θεραπεία σε ένα αυθεντικό μοντέλο ασθενειών που σχετίζονται με το Tay-Sachs. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103: 10373-8.

2. Χαλίκι R, Kaback Μ, Proia R, Sandhoff Κ, Suzuki Κ, The Gm2 Gangliosides. Σε: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (editors) η μεταβολική & Molecular Βάσεις της Inherited Disease 8ου McGraw ΗίΙΙ 2001? Pp3827-76.

3. López Marín, Laura. González Gutiérrez-Solana. Λουίς "Εξελίξεις στη θεραπεία των λυσοσωμικών ασθενειών στην παιδική ηλικία". AEEECM, εκδόσεις Mayo S.A., 2011.

4. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami Η, Mi Υ, Tifft CJ, Proia RL. Μοριακή παθοφυσιολογία στις νόσους Tay-Sachs και Sandhoff όπως αποκαλύπτεται με την προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Hum Mol Genet 2002 11: 1343-50.