p53 (πρωτεΐνη) δομή, λειτουργίες, κυτταρικός κύκλος και ασθένειες

p53 είναι ένας υποκινητής της πρωτεΐνης απόπτωσης που δρα ως αισθητήρας κυτταρικής απόκρισης στρες υπερπολλαπλασιαστικές σήματα, βλάβη του DNA, υποξία, βράχυνσης των τελομερών και άλλες.

Το γονίδιο του περιγράφηκε αρχικά ως ένα ογκογονίδιο, που σχετίζεται με διάφορους τύπους καρκίνου. Τώρα είναι γνωστό ότι έχει την ικανότητα να καταστέλλει τους όγκους, αλλά ότι είναι επίσης απαραίτητο για την επιβίωση των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων.

Έχει την ικανότητα να σταματήσει τον κυτταρικό κύκλο, επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμόζεται και να επιβιώνει παθολογική βλάβη ή σε περίπτωση μη αναστρέψιμης βλάβης μπορεί να προκαλέσει αυτοκτονία κυττάρων με απόπτωση ή «γήρανση» που σταματά την κυτταρική διαίρεση.

Η πρωτεΐνη ρ53 μπορεί να ρυθμίσει μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών θετικά ή αρνητικά, διατηρώντας την ομοιόσταση υπό κανονικές συνθήκες.

Καταλογογραφημένος ως παράγοντας μεταγραφής, η ρ53 δρα ρυθμίζοντας τη μεταγραφή του γονιδίου που κωδικοποιεί την εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση ρ21, υπεύθυνη για τη ρύθμιση της καταχώρησης κυτταρικού κύκλου.

Υπό κανονικές συνθήκες, τα κύτταρα έχουν ένα χαμηλό επίπεδο ρ53, και αυτό, προτού ενεργοποιηθεί, αλληλεπιδρά με πρωτεΐνη MDM2 η οποία δρα ως ουβικιτίνης λιγάση, σήμανση για την αποικοδόμηση στο πρωτεασώματα.

Γενικά, το στρες που προκαλείται από βλάβη του DNA προκαλεί αύξηση της φωσφορυλίωσης της ρ53, η οποία μειώνει τη δέσμευση της πρωτεΐνης MDM2. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του ρ53, που του επιτρέπει να δρα ως μεταγραφικός παράγοντας.

Η Ρ53 συνδέεται με το DNA για να ασκήσει τη λειτουργία του ως μεταγραφικός παράγοντας, αναστέλλοντας ή προάγοντας τη μεταγραφή γονιδίων. Όλες οι θέσεις DNA στις οποίες δεσμεύεται η πρωτεΐνη εντοπίζονται στην 5 'περιοχή των συναινετικών αλληλουχιών.

Ευρετήριο

• 1 Δομή
• 2 Λειτουργίες
• Κύκλος κυττάρων 3
• 4 Ασθένειες
  • 4.1 Σύνδρομο Li-Fraumeni
• 5 Αναφορές

Δομή

Η δομή της πρωτεΐνης ρ53 μπορεί να χωριστεί σε 3 περιοχές:

(1) Ένα αμινοτελικό άκρο, το οποίο διαθέτει την περιοχή της μεταγραφικής ενεργοποίησης. βρίσκεται 4 από τις 6 γνωστές θέσεις φωσφορυλίωσης για τη ρύθμιση της πρωτεΐνης.

(2) Μια κεντρική περιοχή, που περιέχει μπλοκ εξαιρετικά διατηρημένων ακολουθιών όπου εντοπίζονται οι περισσότερες από τις ογκογόνες μεταλλάξεις.

Αυτή η περιοχή είναι απαραίτητη για ειδική σύνδεση της ρ53 σε ακολουθίες DNA, και έχουν παρατηρηθεί να υπάρχουν θέσεις εκεί επίσης πρόσδεσης για ιόντα μετάλλων που φαίνεται να διατηρούν διαμορφωτικούς ρυθμίσεις πρωτεΐνη.

(3) Ένα καρβοξυτελικό άκρο, το οποίο περιέχει αλληλουχίες ολιγομερισμού και πυρηνικής εντοπισμού. σε αυτό το άκρο βρίσκονται δύο άλλες θέσεις φωσφορυλίωσης. Η περιοχή αυτή έχει περιγραφεί από τους επιστήμονες ως το πιο σύνθετο της p53.

Το καρβοξυτελικό άκρο της ρ53 περιέχει μια περιοχή που ρυθμίζει αρνητικά την ειδική ικανότητα δέσμευσης της ρ53 στο ϋΝΑ.

Μέσα στην πρωτεΐνη ρ53 υπάρχουν πέντε περιοχές που διατηρούνται από τα αμφίβια στα πρωτεύοντα. ένα που βρίσκεται στο αμινοτελικό άκρο και τα άλλα τέσσερα στην κεντρική περιοχή.

Λειτουργίες

Δύο πιθανές λειτουργίες για την πρωτεΐνη ρ53 έχουν αναφερθεί. η πρώτη στην προαγωγή της κυτταρικής διαφοροποίησης και η δεύτερη ως σημείο γενετικού ελέγχου για τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου σε απόκριση της βλάβης που προκλήθηκε στο DNA.

Η πρωτεΐνη p53 επάγει στα Β λεμφοκύτταρα τη διαφοροποίηση των πρώιμων σταδίων σε προχωρημένα στάδια, συμμετέχει στη διευθέτηση του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας.

Η ρ53 βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα στους σωλήνες των όρχεων, ιδιαίτερα σε εκείνα τα κύτταρα στο στάδιο παχυτένης της μείωσης, στα οποία σταματά η μεταγραφή των κυττάρων.

Στα ωοκύτταρα και στα πρώιμα έμβρυα του Xenopus Iaevis υπάρχουν επίσης υψηλές συγκεντρώσεις της πρωτεΐνης p53, γεγονός που υποδηλώνει ότι θα μπορούσε να διαδραματίσει καθοριστικό ρόλο στην πρώιμη ανάπτυξη των εμβρύων.

Πειράματα με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, στα οποία είχε διαγραφεί πρωτεΐνη του γονιδίου ρ53 υποδεικνύει ότι η έκφραση δεν είναι ουσιαστική για τα πρώτα στάδια της εμβρυογένεσης, αλλά έχει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ποντικού.

P53 ενεργοποιείται από βλάβη στο DNA που προκαλείται από την υψηλή ακτινοβολία με υπεριώδες φως, ιονίζουσα ακτινοβολία, μιτομυκίνη C, ετοποσίδη, με την εισαγωγή ένζυμα περιορισμού DNA σε πυρήνες κυττάρων, και ακόμη και διαμόλυνση DNA επί τόπου.

Κυτταρικός κύκλος

Εάν η βλάβη του DNA δεν επιδιορθωθεί πριν από την αναπαραγωγική σύνθεση ή τη μίτωση, μεταλλάσσονται μεταλλαξιογόνοι αλλοιώσεις. Η ρ53 παίζει έναν θεμελιώδη ρόλο ως ανιχνευτή βλάβης στο γονιδίωμα και τον θεματοφύλακα της φάσης G1 στον κυτταρικό κύκλο.

Η πρωτεΐνη ρ53 ελέγχει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου κυρίως μέσω της ενεργοποίησης 3 γονιδίων: ΑΤ, ρ53 και GADD45. Αυτά είναι μέρος μιας διαδρομής μεταγωγής σήματος που προκαλεί διακοπή κυτταρικού κύκλου μετά από βλάβη του DNA.

Η πρωτεΐνη ρ53 επίσης διεγείρει τη μεταγραφή του γονιδίου ρ21, η οποία συνδέεται με την G1 / S-Cdk σύμπλοκα, E / CDK2, S-Cdk και κυκλίνη D και αναστέλλει τις δραστηριότητές του, με αποτέλεσμα την hypophosphorylation της pRb (πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος ) και μαζί με τη σύλληψη του κυτταρικού κύκλου.

Η πρωτεΐνη ρ53 συμμετέχει στην επαγωγή της μεταγραφής του p21Waf1, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την διακοπή του κυτταρικού κύκλου στο G1. Μπορεί επίσης να συνεισφέρει στη διακοπή του κύκλου στο G2, διεγείροντας τη μεταγραφή των GADD45, ρ21, 14-3-3 και καταστέλλοντας τη μεταγραφή της κυκλίνης Β.

Οι βιοχημικές οδούς που εμπλέκονται σε διακοπή της φάσης G2 του κυτταρικού κύκλου ρυθμίζονται από cdc2, η οποία έχει τέσσερις μεταγραφικοί στόχοι: ρ53, GADD45, ρ21 και 14-3-3.

Η είσοδος στη μίτωση ρυθμίζεται επίσης από τη ρ53, καθώς αυτή η πρωτεΐνη ρυθμίζει αρνητικά την έκφραση του γονιδίου της κυκλίνης Β1 και του γονιδίου Cdc2. Η ένωση και των δύο είναι απαραίτητη για την είσοδο στη μίτωση, πιστεύεται ότι αυτό συμβαίνει για να διασφαλιστεί ότι τα κύτταρα δεν θα ξεφύγουν από τον αρχικό αποκλεισμό.

Μια άλλη εξαρτώμενη μηχανισμός είναι η διασταύρωση μεταξύ ρ53 και ρ21 πυρήνος αντιγόνου των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων (PCNA), όντας αυτό το κύριο συμπληρωματικό αντιγραφόμενη υπομονάδα ΟΝΑ πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για τη σύνθεση και την επιδιόρθωση του DNA.

Ασθένειες

πρωτεΐνης P53 έχει χαρακτηριστεί ως «φύλακας του γονιδιώματος», «Death Star,» «καλός μπάτσος, κακός μπάτσος», «ακροβάτης καρκινογένεση», μεταξύ άλλων, δεδομένου ότι παίζει σημαντικό ρόλο και στις δύο παθήσεις και ο καρκίνος.

Τα καρκινικά κύτταρα συνήθως μεταβάλλονται και η επιβίωση και ο πολλαπλασιασμός τους εξαρτώνται από αλλοιώσεις στις οδούς που ελέγχονται από το ρ53.

Οι πιο συνηθισμένες αλλοιώσεις που παρατηρούνται σε ανθρώπινους όγκους βρίσκονται στην περιοχή δέσμευσης DNA της ρ53, η οποία διακόπτει την ικανότητά της να δρα ως μεταγραφικός παράγοντας.

Μοριακή και ανοσοϊστοχημική ανάλυση των ασθενών με καρκίνο του μαστού έχουν επιδείξει παρεκκλίνουσα συσσώρευση της πρωτεΐνης ρ53 στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων μακριά από την κανονική τους θέση (πυρήνα), υποδηλώνοντας κάποιο λειτουργικό / διαμορφωτικές αδρανοποίηση πρωτεΐνη.

Η ανώμαλη συσσώρευση της ρυθμιστικής πρωτεΐνης MD3 πρωτεΐνης ρ53 παρατηρείται στους περισσότερους όγκους, ειδικά σε σάρκωμα.

Η ιική πρωτεΐνη Ε6 που εκφράζεται από HPV δεσμεύεται ειδικά με την πρωτεΐνη ρ53 και προκαλεί την αποδόμησή της.

Για τους ερευνητές, η πρωτεΐνη p53 παραμένει ένα παράδειγμα, καθώς οι περισσότερες σημειακές μεταλλάξεις οδηγούν στη σύνθεση μιας σταθερής αλλά "ανενεργής" πρωτεΐνης στον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων.

Σύνδρομο Li-Fraumeni

Όπως αναφέρθηκε, η πρωτεΐνη p53 διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη πολλαπλών τύπων καρκίνου και οι οικογένειες ασθενών με σύνδρομο Li-Fraumeni έχουν προδιάθεση για πολλές από αυτές.

Το σύνδρομο Li-Fraumeni περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1969. Είναι μια κληρονομική γενετική κατάσταση των οποίων υποκείμενος μηχανισμός έχει να κάνει με διαφορετικές μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής στο γονίδιο ρ53, το οποίο παράγει τελικά διαφορετικούς τύπους καρκίνου στον άνθρωπο.

Αρχικά, αυτές οι μεταλλάξεις που είναι υπεύθυνες για όγκους των οστών και τα σαρκώματα των μαλακών ιστών που πιστεύεται και καρκινώματος προεμμηνοπαυσιακές μαστού, όγκους του εγκεφάλου, νεο-φλοιού καρκινωμάτων και λευχαιμιών? όλα σε ασθενείς διαφορετικής ηλικίας, από νεαρούς έως ενήλικες.

Επί του παρόντος, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι μεταλλάξεις είναι επίσης η αιτία των μελανωμάτων, των γαστρικών και πνευμονικών όγκων, των παγκρεατικών καρκινωμάτων, μεταξύ άλλων.

Αναφορές

1. Aylon, Υ., & Oren, Μ. (2016). Το παράδοξο του p53: Τι, πώς και γιατί? Cold Spring Harbour προοπτικές στην ιατρική, 1-15.
2. Chen, J. (2016). Η διακοπή κυτταρικού κύκλου και η αποπτωτική λειτουργία της ρ53 στην έναρξη και εξέλιξη του όγκου. Cold Spring Harbour προοπτικές στην ιατρική, 1-16.
3. Hainaut, Ρ. & Wiman, Κ. (2005). 25 χρόνια έρευνας p53 (1η έκδοση). Νέα Υόρκη: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, Μ.Β. (1992). Η άγριου τύπου ρ53 είναι καθοριστικός παράγοντας ελέγχου κύκλου κυττάρου μετά από ακτινοβόληση. Natl. Acad. Sci., 89(Αύγουστος), 7491-7495.
5. Levine, Α. J. & Berger, S. L. (2017). Η αλληλεπίδραση μεταξύ των επιγενετικών αλλαγών και της πρωτεΐνης ρ53 στα βλαστοκύτταρα. Γονίδια & Ανάπτυξη, 31, 1195-1201.
6. Prives, C., & Hall, Ρ. (1999). Η οδός p53. Εφημερίδα της Παθολογίας, 187, 112-126.
7. Prives, C. & Manfredi, J. (1993). Η πρωτεΐνη καταστολής όγκων p53: επισκόπηση της συνεδρίασης. Γονίδια & Ανάπτυξη, 7, 529-534.
8. Varley, J. Μ. (2003). Μεταλλαγμένες μεταλλάξεις TP53 και σύνδρομο Li-Fraumeni. Ανθρώπινη μετάλλαξη, 320, 313-320.
9. Wang, Χ., Simpson, Ε. R., & Brown, Κ. Α. (2015). p53: Προστασία κατά της ανάπτυξης όγκων πέρα ​​από τις επιδράσεις στον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση. Cancer Research, 75(23), 5001-5007.