Χαρακτηριστικά, λειτουργίες, ομάδες, σύνθεση και μεταβολισμό των σφιγγολιπιδίων

Το σφιγγολιπίδια Αντιπροσωπεύουν μία από τις τρεις κύριες οικογένειες λιπιδίων που υπάρχουν σε βιολογικές μεμβράνες. Όπως και τα γλυκεροφωσφολιπίδια και οι στερόλες, είναι αμφιπαθητικά μόρια με μια υδρόφιλη πολική περιοχή και μια υδρόφοβη απολιτική περιοχή..

Αυτά περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1884 από Johann W. L. Thudichum, ο οποίος περιέγραψε τρεις σφιγγολιπίδια (σφιγγομυελίνη, κερεβροζίτες και cerebrosulfatida) που ανήκουν σε τρεις διαφορετικές κατηγορίες είναι γνωστές: fosfoesfingolípidos, γλυκοσφιγγολιπίδια ουδέτερων και όξινων.

Σε αντίθεση με γλυκεροφωσφολιπίδια, οι σφιγγολιπίδια όχι χτισμένο σε ένα μόριο γλυκερόλης 3-φωσφορική ως βασικό σκελετό, αλλά είναι ενώσεις που προέρχονται από σφιγγοσίνη, μία άμινο αλκοόλη με μακρά αλυσίδα υδρογονάνθρακα που συνδέονται μέσω ενός αμιδικού δεσμού.

Όσον αφορά την πολυπλοκότητα και την πολυμορφία, είναι γνωστοί τουλάχιστον 5 διαφορετικοί τύποι βάσεων για σφιγγολιπίδια σε θηλαστικά. Αυτές οι βάσεις μπορούν να συνδυαστούν με περισσότερους από 20 τύπους διαφορετικών λιπαρών οξέων, με μεταβλητά μήκη και βαθμούς κορεσμού, επιπλέον των πολλαπλών παραλλαγών στις πολικές ομάδες που μπορούν να δοθούν.

Οι βιολογικές μεμβράνες έχουν περίπου 20% σφιγγολιπίδια. Αυτά έχουν ποικίλες και σημαντικές λειτουργίες στα κύτταρα, από τη δομική έως την μεταγωγή σήματος και τον έλεγχο διαφόρων διαδικασιών κυτταρικής επικοινωνίας.

Η κατανομή αυτών των μορίων ποικίλλει ανάλογα με τη λειτουργία του οργανιδίου όπου είναι, αλλά συνήθως η συγκέντρωση του σφιγγολιπιδίου είναι πολύ υψηλότερο στην εξωτερική μονοστιβάδα της μεμβράνης του πλάσματος σε σχέση με την εσωτερική μονοστιβάδα και άλλα διαμερίσματα.

Στους ανθρώπους υπάρχουν τουλάχιστον 60 είδη σφιγγολιπιδίων. Πολλά από αυτά είναι σημαντικά συστατικά των μεμβρανών των νευρικών κυττάρων, ενώ άλλοι παίζουν σημαντικό δομικό ρόλο ή να συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος, την αναγνώριση, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την παθογένεση, προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, μεταξύ άλλων.

Ευρετήριο

• 1 Δομή
• 2 Χαρακτηριστικά
• 3 Λειτουργίες
  • 3.1 -Οι δομικές λειτουργίες
  • 3.2 - Λειτουργίες σηματοδότησης
  • 3.3-As υποδοχείς στη μεμβράνη
• 4 Ομάδες σφιγγολιπιδίων
  • 4.1 Σφιγκομυελίνες
  • 4.2 Ουδέτερα γλυκολιπίδια ή γλυκοσφιγγολιπίδια (χωρίς φορτίο)
  • 4.3 Γανγγλιοσίδες ή όξινα γλυκοσφιγγολιπίδια
• 5 Σύνθεση
  • 5.1 Σύνθεση του σκελετού του κεραμιδίου
  • 5.2 Δημιουργία συγκεκριμένων σφιγγολιπιδίων
• 6 Μεταβολισμός
  • 6.1 Κανονισμός
• 7 Αναφορές

Εδομή

Όλα τα σφιγγολιπίδια προέρχονται από μια L-σερίνη, η οποία συμπυκνώνεται με ένα λιπαρό οξύ μακράς αλυσίδας για να σχηματίσει τη σφιγγοειδή βάση, επίσης γνωστή ως βάση μακράς αλυσίδας (LCB)..

Οι πιο κοινές βάσεις είναι η σφιγνανίνη και η σφιγγοσίνη, οι οποίες διαφέρουν μεταξύ τους μόνο παρουσία ενός διπλού trans συνδέσμου μεταξύ των ανθράκων 4 και 5 του λιπαρού οξέος της σφιγγοσίνης.

Άνθρακες 1, 2 και 3 της σφιγγοσίνης είναι δομικά ανάλογα προς τα άτομα άνθρακος γλυκερόλης της γλυκεροφωσφολιπίδια. Όταν με δεσμούς αμιδίου δεσμεύει ένα λιπαρό οξύ με τον άνθρακα 2 της σφιγγοσίνης, ένα κεραμίδιο, το οποίο είναι ένα πολύ παρόμοιο με μόριο διακυλογλυκερόλη συμβαίνει και αντιπροσωπεύει την απλούστερη σφιγγολιπίδιο.

Τα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας που συνιστούν τις υδρόφοβες περιοχές αυτών των λιπιδίων μπορούν να είναι πολύ διαφορετικά. Τα μήκη κυμαίνονται από 14 έως 22 άτομα άνθρακα που μπορεί να έχουν διαφορετικούς βαθμούς κορεσμού, συνήθως μεταξύ των ανθράκων 4 και 5.

Στις θέσεις 4 ή 6 μπορούν να έχουν ομάδες υδροξυλίου και διπλούς δεσμούς σε άλλες θέσεις ή ακόμα και κλάδους ως ομάδες μεθυλίου.

Χαρακτηριστικά

Οι αλυσίδες λιπαρών οξέων που συνδέονται με αμιδικούς δεσμούς με κεραμίδια είναι συνήθως κορεσμένες και τείνουν να είναι μακρύτερες από εκείνες που βρίσκονται στα γλυκεροφωσφολιπίδια, η οποία φαίνεται να είναι κρίσιμη για τη βιολογική δραστικότητα αυτών.

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του σκελετού του σφιγγολιπιδίου είναι ότι μπορεί να έχει θετικό καθαρό φορτίο σε ουδέτερο pH, σπάνιο μεταξύ των λιπιδικών μορίων.

Ωστόσο, η pKa της αμινομάδας είναι χαμηλή σε σύγκριση με μια απλή αμίνη, μεταξύ 7 και 8, έτσι ώστε ένα τμήμα του μορίου δεν είναι φορτισμένη σε φυσιολογικό ρΗ, η οποία θα μπορούσε να εξηγήσει την «ελεύθερη» διακίνηση αυτών μεταξύ διστιβάδων.

Η παραδοσιακή ταξινόμηση των σφιγγολιπιδίων προκύπτει από τις πολλαπλές τροποποιήσεις που μπορεί να υποστεί το μόριο κεραμιδίου, ειδικά σε σχέση με τις υποκαταστάσεις των πολικών ομάδων κεφαλής.

Λειτουργίες

Τα σφιγγολιπίδια είναι απαραίτητα σε ζώα, φυτά και μύκητες, καθώς και σε ορισμένους προκαρυωτικούς οργανισμούς και ιούς.

-Διαρθρωτικές λειτουργίες

Τα σφιγγολιπίδια διαμορφώνουν τις φυσικές ιδιότητες των μεμβρανών, συμπεριλαμβανομένης της ρευστότητας, του πάχους και της καμπυλότητας τους. Η τροποποίηση αυτών των ιδιοτήτων τους δίνει επίσης άμεση επίδραση στη χωρική οργάνωση των μεμβρανικών πρωτεϊνών.

Στις λιπιδικές "σχεδίες"

Στις βιολογικές μεμβράνες μπορούν να ανιχνευθούν δυναμικές περιοχές με μικρότερη ρευστότητα που σχηματίζονται από μόρια χοληστερόλης και σφιγγολιπιδίων που ονομάζονται λιπιδικές σχεδίες.

Αυτές οι δομές εμφανίζονται φυσικά και σχετίζονται στενά με ενσωματωμένες πρωτεΐνες, υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και πρωτεΐνες σηματοδότησης, μεταφορείς και άλλες πρωτεΐνες με άγκυρες γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλης (GPI)..

-Λειτουργίες σηματοδότησης

Έχουν λειτουργίες ως μόρια σηματοδότησης που δρουν ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι ή ως εκκρινόμενοι προσδέτες για υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας.

Ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι μπορούν να συμμετέχουν στη ρύθμιση της ομοιοστασίας του ασβεστίου, της κυτταρικής ανάπτυξης, της ογκογένεσης και της καταστολής της απόπτωσης. Επιπροσθέτως, η δραστικότητα πολλών πρωτεϊνών ενσωματωμένης και περιφερειακής μεμβράνης εξαρτάται από τη σύνδεσή τους με σφιγγολιπίδια.

Πολλές μεσοκυττάρια και κυτταρικές αλληλεπιδράσεις με το περιβάλλον τους εξαρτώνται από την έκθεση των διαφόρων πολικών ομάδων σφιγγολιπίδιο προς την εξωτερική όψη της μεμβράνης πλάσματος.

Η δέσμευση των γλυκοσφιγγολιπιδίων και λεκτινών είναι κρίσιμη για τη συσχέτιση της μυελίνης με τους νευράξονες, την πρόσφυση των ουδετερόφιλων στο ενδοθήλιο κ.λπ..

Υποπροϊόντα του μεταβολισμού σας

Τα σφιγγολιπίδια πιο σημαντικά σήματα είναι οι μακράς αλύσου ή βάσεις σφίγκοσίνες και ceramides και φωσφορυλιωμένα παράγωγα τους, όπως 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης.

Μεταβολικά προϊόντα των πολλών σφιγγολιπιδίων ενεργοποιούν ή αναστέλλουν πολλαπλούς στόχους καθοδικά (πρωτεϊνικές κινάσες, φωσφατάσες και άλλες φωσφοπρωτείνες), τα οποία ελέγχουν τόσο περίπλοκο όπως κυτταρική συμπεριφορές ανάπτυξης, διαφοροποίησης και απόπτωσης.

-Ως υποδοχείς στη μεμβράνη

Ορισμένα παθογόνα χρησιμοποιούν γλυκοσφιγγολιπίδια ως υποδοχείς για τη μεσολάβηση της εισόδου τους σε κύτταρα ξενιστή ή για τη διανομή παραγόντων μολυσματικότητας σε αυτά.

Έχει αποδειχθεί ότι τα σφιγγολιπίδια συμμετέχουν σε πολλαπλά κυτταρικά συμβάντα όπως έκκριση, ενδοκυττάρωση, χημειοταξία, νευροδιαβίβαση, αγγειογένεση και φλεγμονή.

Συμμετέχουν επίσης στην εμπορία μεμβρανών, και γι 'αυτό επηρεάζουν την εσωτερίκευση των υποδοχέων, την παραγγελία, την κίνηση και τη σύντηξη των εκκριτικών κυστωδών σε απόκριση σε διαφορετικά ερεθίσματα..

Ομάδες σφιγγολιπιδίων

Υπάρχουν τρεις υποκατηγορίες σφιγγολιπιδίων, όλα προερχόμενα από κεραμίδιο και τα οποία διαφέρουν μεταξύ τους από πολικές ομάδες, δηλαδή: σφιγγομυελίνες, γλυκολιπίδια και γαγγλιοσίδες.

Σφιγκομυελίνες

Αυτά περιέχουν φωσφοχολίνη ή φωσφοαιθανολαμίνη ως πολική ομάδα κεφαλής, έτσι ταξινομούνται ως φωσφολιπίδια μαζί με γλυκεροφωσφολιπίδια. Φαινομενικά, μοιάζουν με φωσφατιδυλοχολίνες σε τρισδιάστατη δομή και σε γενικές ιδιότητες αφού δεν έχουν φορτίο στις πολικές τους κεφαλές.

Είναι παρόντες στις μεμβράνες πλάσματος των ζωικών κυττάρων και είναι ιδιαίτερα άφθονα στη μυελίνη, ένα περίβλημα που περιβάλλει και απομονώνει τους νευράξονες ορισμένων νευρώνων.

Γλυκολιπίδια ή ουδέτερα γλυκοσφιγγολιπίδια (χωρίς φορτίο)

Βρίσκονται κυρίως στην εξωτερική επιφάνεια της μεμβράνης του πλάσματος και έχουν ένα ή περισσότερα σάκχαρα ως ομάδα πολικής κεφαλής απευθείας συνδεδεμένη με το υδροξύλιο του άνθρακα 1 του τμήματος κεραμιδίου. Δεν διαθέτουν φωσφορικές ομάδες. Δεδομένου ότι στο pH 7 δεν έχουν φορτίο, ονομάζονται ουδέτερα γλυκολιπίδια.

Τα εγκεφαλοειδή έχουν ένα μόνο μόριο ζάχαρης συνδεδεμένο με κεραμίδιο. Αυτά που περιέχουν γαλακτόζη βρίσκονται σε μεμβράνες πλάσματος μη-νευρικών ιστικών κυττάρων. Τα παγκοσίδια είναι γλυκοσφιγγολιπίδια με δύο ή περισσότερα σάκχαρα, συνήθως D-γλυκόζη, D-γαλακτόζη ή Ν-ακετυλ-D-γαλακτοζαμίνη.

Γανγγλιοσίδες ή όξινα γλυκοσφιγγολιπίδια

Αυτά είναι τα πιο σύνθετα σφιγγολιπίδια. Διαθέτουν ολιγοσακχαρίτες ως πολική ομάδα κεφαλής και ένα ή περισσότερα τερματικά υπολείμματα Ν-ακετυλομουραμικού οξέος, που ονομάζεται επίσης σιαλικό οξύ. Το σιαλικό οξύ παρέχει γαγγλιοσίδες με αρνητικό φορτίο σε ρΗ 7, το οποίο τα διαφοροποιεί από τα ουδέτερα γλυκοσφιγγολιπίδια..

Η ονοματολογία αυτής της κατηγορίας σφιγγολιπιδίων εξαρτάται από την ποσότητα υπολειμμάτων σιαλικού οξέος που υπάρχουν στο τμήμα ολιγοσακχαριτών της πολικής κεφαλής.

Σύνθεση

Το μόριο βάσης ή σφιγγοσίνη μακράς αλύσου, συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) και την προσθήκη της πολικής ομάδας στο κεφάλι αυτών των λιπιδίων εμφανίζεται αργότερα στο σύμπλοκο Golgi. Στα θηλαστικά, κάποια σύνθεση σφιγγολιπιδίων μπορεί επίσης να συμβεί στα μιτοχόνδρια.

Μετά την ολοκλήρωση της σύνθεσης τους στο σύμπλεγμα Golgi, τα σφιγγολιπίδια μεταφέρονται σε άλλα κυτταρικά διαμερίσματα μέσω μηχανισμών που μεσολαβούν από κυστίδια.

Η βιοσύνθεση των σφιγγολιπιδίων αποτελείται από τρία κύρια γεγονότα: την σύνθεση της μακράς αλύσου βάσεων, βιοσύνθεση των κεραμιδιών με σύνδεση ενός λιπαρού οξέος μέσω ενός αμιδικού δεσμού, και, τέλος, τον σχηματισμό συμπλόκου σφιγγολιπίδια από της ένωσης των πολικών ομάδων στον άνθρακα 1 της σφιγγοειδούς βάσης.

Εκτός από τη σύνθεση de novo, τα σφιγγολιπίδια μπορούν επίσης να σχηματιστούν με την αντικατάσταση ή την ανακύκλωση βάσεων μακράς αλυσίδας και κεραμιδίων, τα οποία μπορούν να τροφοδοτήσουν την ομάδα σφιγγολιπιδίων.

Σύνθεση του σκελετού κεραμιδίου

Η βιοσύνθεση του κεραμιδιού, σφιγγολιπίδιο σκελετός αρχίζει με την decarboxylative συμπύκνωση ενός μορίου της παλμιτοϋλ ΟοΑ και L-σερίνη. Η αντίδραση καταλύεται από ένα ετεροδιμερικό σερίνη παλμιτοϋλίου τρανσφεράσης (SPT), φωσφορική πυριδοξάλη εξαρτώμενη και το προϊόν είναι η 3-κετο διϋδροσφιγγοζίνη.

Αυτό το ένζυμο αναστέλλεται από β-αλο-L-αλανίνες και L-κυκλοσερίνες. Στη ζύμη κωδικοποιείται από δύο γονίδια, ενώ στα θηλαστικά υπάρχουν τρία γονίδια για αυτό το ένζυμο. Η ενεργός θέση βρίσκεται στην κυτταροπλασματική πλευρά του ενδοπλασμικού δικτύου.

Ο ρόλος αυτού του πρώτου ενζύμου διατηρείται σε όλους τους οργανισμούς που μελετήθηκαν. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες διαφορές μεταξύ της taxa που σχετίζονται με το υποκυτταρικό εντοπισμό του ενζύμου: τα βακτήρια είναι κυτταροπλασματική, οι ζυμομύκητες, φυτά και ζώα είναι στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

Η 3-κετοεσφιγγανίνη στη συνέχεια μειώνεται με την αναγωγάση 3-κετοεσφινγκανίνης που εξαρτάται από NADPH και παράγει σφιγνανίνη. Συνθάση διυδροκεραμιδίου (Ν-ακυλοτρανσφεράση σφιγνανίνης) και στη συνέχεια ακετυλιώνει σφιγγανίνη για να παραχθεί διυδροκεραμίδιο. Εν συνεχεία το κεραμίδιο σχηματίζεται από την δεσατουράση / αναγωγάση διυδροκεραμιδίου, η οποία εισάγει ένα διπλό τρανς δεσμό στη θέση 4-5.

Στα θηλαστικά, υπάρχουν πολλές ισομορφές συνθετάσεων κεραμιδίου, καθένα από τα οποία συνδέει μια συγκεκριμένη αλυσίδα λιπαρών οξέων με βάσεις μακριάς αλυσίδας. Ως εκ τούτου, οι συνθετάσες κεραμιδίου και άλλα ένζυμα, οι ελονγκάσες, παρέχουν την κύρια πηγή ποικιλίας λιπαρών οξέων σε σφιγγολιπίδια.

Σχηματισμός συγκεκριμένων σφιγγολιπιδίων

Η σφιγγομυελίνη συντίθεται με τη μεταφορά μιας φωσφοχολίνης από φωσφατιδυλοχολίνη σε κεραμίδιο, απελευθερώνοντας διακυλογλυκερόλη. Η αντίδραση δεσμεύει τις οδούς σηματοδότησης των σφιγγολιπιδίων και των γλυκεροφωσφολιπιδίων.

Ceramide φωσφοαιθανολαμίνη συντίθεται από φωσφατιδυλαιθανολαμίνη και κηραμίδιο σε μία αντίδραση ανάλογη προς την σύνθεση της σφιγγομυελίνης, και μόλις σχηματίζονται μπορεί να μεθυλιωθεί σφιγγομυελίνη. Το κεραμίδιο φωσφορικής ινοσιτόλης σχηματίζονται με μετεστεροποίηση από φωσφατιδυλινοσιτόλη.

Τα γλυκοσφιγγολιπίδια άλλαξε κυρίως στο συγκρότημα Golgi, όπου τα ένζυμα ειδικές γλυκοζυλοτρανσφεράσες περιελάμβανε την προσθήκη των αλυσίδων ολιγοσακχαριτών στην υδρόφιλη περιοχή του κεραμιδιού σκελετού.

Μεταβολισμός

Η αποικοδόμηση του σφιγγολιπιδίου διεξάγεται από τα ένζυμα γλυκοϋδρολάσες και σφιγγομυελινάσες, που είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνση των τροποποιήσεων των πολικών ομάδων. Από την άλλη πλευρά, οι κεραμιδάσες αναπαράγουν βάσεις μακράς αλυσίδας από κεραμίδια.

Τα γαγγλιοσίδια αποικοδομούνται από ένα σύνολο λυσοσωμικών ενζύμων τα οποία καταλύουν την σταδιακή απομάκρυνση των μονάδων ζάχαρης, παράγοντας τελικά μια κεραμίδη.

Μια άλλη οδός αποδόμησης περιλαμβάνει εσωτερικοποίηση των σφιγγολιπιδίων σε ενδοκυτταρικά κυστίδια τα οποία αποστέλλονται πίσω προς την μεμβράνη του πλάσματος ή μεταφέρονται στα λυσοσώματα όπου αποικοδομούνται από ειδικές υδρολάσες οξύ.

Δεν ανακυκλώνονται όλες οι μακράς βάσεις αλυσίδας, η ενδοπλασματικό retícuo έχει μια διαδρομή στο τερματικό αποικοδόμηση αυτών. Αυτός ο μηχανισμός αποικοδόμησης ενέχει φωσφορυλίωση αντί ακυλίωση LCBs, οδηγώντας σε μόρια σηματοδότησης που μπορεί να είναι διαλυτά υποστρώματα για ένζυμα που κόβουν λυάσες LCBs-φωσφορικού για να δημιουργήσει aciloaldehídos και φωσφοαιθανολαμίνης.

Κανονισμού

Ο μεταβολισμός αυτών των λιπιδίων ρυθμίζεται σε διάφορα επίπεδα, ένα από τα οποία είναι τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση, οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις και οι αλλοστερικοί μηχανισμοί αυτών.

Ορισμένοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί είναι κυτταρικοί-ειδικοί, είτε για τον έλεγχο της στιγμής της κυτταρικής ανάπτυξης στην οποία παράγονται είτε ως απάντηση σε συγκεκριμένα σήματα.

Αναφορές

1. Bartke, Ν., & Hannun, Υ (2009). Βιοδραστικά σφιγγολιπίδια: Μεταβολισμός και λειτουργία. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, D. Κ. (2013). Ομοιοστασία σφιγγολιπιδίων στο ενδοπλασματικό δίκτυο και πέραν αυτού. Cold Spring Harbor Perspectives ίη Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, Α. Η., & Hannun, Y. Α. (2004). Η πολύπλοκη ζωή των απλών σφιγγολιπιδίων. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, Ρ. J., Dunn, Τ., & Campopiano, D.J. (2018). Βιοσύνθεση σφιγγολιπιδίων στον άνθρωπο και στα μικρόβια. Αναφορές Φυσικών Προϊόντων, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, Α. Η. (2007). Ο μεταβολισμός και η λειτουργία των σφιγγολιπιδίων και των γλυκοσφιγγολιπιδίων. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, Η., Berk, Α., Kaiser, C.A., Krieger, Μ., Bretscher, Α., Ploegh, Η., Martin, Κ. (2003). Μοριακή κυτταρική βιολογία (5η έκδοση). Freeman, W. Η. & Company.
7. Luckey, Μ. (2008). Διαρθρωτική βιολογία μεμβράνης: με βιοχημικά και βιοφυσικά θεμέλια. Cambridge University Press. Ανακτήθηκε από το www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, Α. Η. (2011). Οι μεταβολικές οδοί του σφιγγολιπιδίου και γλυκοσφιγγολιπιδίου στην εποχή των σφιγγολιπιδόμων. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, D. L., & Cox, Μ. Μ. (2009). Αρχές Lehninger της Βιοχημείας. Omega εκδόσεις (5η έκδοση).
10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Βιοχημεία λιπιδίων, λιποπρωτεϊνών και μεμβρανών. Στο New Comprehensive Biochemistry Τόμος 36 (4η έκδ.). Elsevier.