Τομέας SH2 Χαρακτηριστικά, Δομή και Λειτουργίες

Το Τομέα SH2 (Src ομολογία 2) ένα πεδίο πρωτεΐνης είναι άκρως συντηρημένη κατά τη διάρκεια της εξέλιξης και σε περισσότερες από 100 διαφορετικές πρωτεΐνες, το πιο σημαντικό είναι η ογκοπρωτεΐνη src, που εμπλέκονται στη διαδικασία της μεταγωγής σήματος εντός του κυττάρου.

Η λειτουργία του τομέα είναι η δέσμευση σε αλληλουχίες φωσφορυλιωμένης τυροσίνης σε λευκές πρωτεΐνες. αυτή η ένωση ενεργοποιεί μια σειρά σημάτων που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων. Αυτός ο τομέας έχει επίσης βρεθεί στο ένζυμο φωσφατάση τυροσίνης.

Γενικά, τα πεδία SH2 βρίσκονται μαζί με άλλους τομείς που έχουν συσχετιστεί με οδούς μεταγωγής σήματος. Μία από τις πιο κοινές αλληλεπιδράσεις είναι η σύνδεση με τους τομείς SH2 και SH3, που φαίνεται να εμπλέκεται στη ρύθμιση της αλληλεπίδρασης με πλούσιες σε προλίνη αλληλουχίες.

Οι πρωτεΐνες μπορεί να περιέχουν μία απλή περιοχή SH2 ή περισσότερες από μία, όπως συμβαίνει με την πρωτεΐνη GAP και την υπομονάδα ρ85 των 3-κινάσεων φωσφοϊνοσιτόλης.

τομέα SH2 έχει μελετηθεί εκτενώς από τη φαρμακευτική βιομηχανία, προκειμένου να δημιουργηθεί φάρμακα για την καταπολέμηση ασθενειών όπως ο καρκίνος, οι αλλεργίες, αυτοάνοσες ασθένειες, άσθμα, AIDS, οστεοπόρωση, μεταξύ άλλων.

Ευρετήριο

• 1 Χαρακτηριστικά
• 2 Δομή
• 3 Λειτουργίες
• 4 Εξέλιξη
• 5 Κλινικές επιπτώσεις
  • 5.1 Λεμφοϋπερπλαστική που συνδέεται με το Χ
  • 5.2 Αγμασφαιριναιμία που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ
  • 5.3 Σύνδρομο Noonan
• 6 Αναφορές

Χαρακτηριστικά

Η περιοχή SH2 αποτελείται από περίπου 100 αμινοξέα συνδεδεμένα με καταλυτικούς τομείς. Το πιο προφανές παράδειγμα είναι τα ένζυμα κινάσης τυροσίνης, τα οποία είναι υπεύθυνα για την καταλυτική μεταφορά της φωσφορικής ομάδας από ΑΤΡ σε υπολείμματα αμινοξέων τυροσίνης..

Επιπλέον, περιοχές SH2 έχουν αναφερθεί σε μη καταλυτικούς τομείς όπως crk, grb2 / sem5 και nck.

Τα πεδία SH2 είναι παρόντα σε υψηλότερους ευκαρυώτες και έχει προταθεί ότι εμφανίζονται επίσης σε ζυμομύκητες. Όσον αφορά τα βακτήρια, στο Escherichia coli έχει αναφερθεί μια ενότητα που θυμίζει περιοχές SH2.

Η κινάση πρωτεΐνης τυροσίνης src είναι το πρώτο πισίνα, η οποία όταν μεταλλαχθούν πιθανώς εμπλέκεται στην ρύθμιση της δραστικότητας των κινασών και επίσης να προάγει την αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών αυτών με άλλα συστατικά εντός του κυττάρου.

Μετά την ανακάλυψη των περιοχών στην πρωτεΐνη scr, η περιοχή SH2 ταυτοποιήθηκε σε έναν μεγάλο αριθμό πολύ μεταβλητών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων κινασών πρωτεϊνικής τυροσίνης και παραγόντων μεταγραφής.

Δομή

Η δομή τομέα SH2 έχει αποκαλυφθεί με τη χρήση τεχνικών όπως περίθλαση ακτίνων Χ, κρυσταλλογραφία και NMR (πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός), βρίσκοντας κοινά πρότυπα στη δευτεροταγή δομή των πεδίων SH2 μελετήθηκαν.

Ο τομέας SH2 έχει πέντε πολύ διατηρημένα μοτίβα. Μια γενική περιοχή αποτελείται από ένα κέντρο β φύλλων με μικρά γειτονικά τμήματα αντιπαράλληλων φύλλων β, πλαισιωμένα από δύο α έλικα.

Τα υπολείμματα αμινοξέων στη μία πλευρά του φύλλου και στην Ν τερματική περιοχή αΑ εμπλέκονται στο συντονισμό της δέσμευσης των πεπτιδίων. Ωστόσο, τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά των πρωτεϊνών είναι αρκετά μεταβλητά μεταξύ των μελετών.

Στο τελικό τμήμα άνθρακα, ένα υπόλειμμα ισολευκίνης βρίσκεται στην τρίτη θέση και σχηματίζει έναν υδρόφοβο θύλακα στην επιφάνεια του πεδίου SH2.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό είναι η ύπαρξη δύο περιοχών, καθένα με συγκεκριμένη λειτουργία. Η ζώνη που βρίσκεται ανάμεσα στην πρώτη α-έλικα και το β-φύλλο είναι η θέση αναγνώρισης φωσφοτυροσίνης.

Επίσης, η περιοχή μεταξύ του β-φύλλου και της α-έλικας του τελικού άνθρακα σχηματίζει μία περιοχή υπεύθυνη για την αλληλεπίδραση με τα τερματικά υπολείμματα άνθρακα της φωσφοτυροσίνης.

Λειτουργίες

Η λειτουργία της περιοχής SH2 είναι η αναγνώριση της κατάστασης φωσφορυλίωσης στα κατάλοιπα τυροσίνης αμινοξέων. Αυτό το φαινόμενο είναι κρίσιμο για τη μεταγωγή σημάτων, όταν ένα μόριο που βρίσκεται στο εξωτερικό του κυττάρου αναγνωρίζεται από έναν υποδοχέα στη μεμβράνη και υποβάλλεται σε επεξεργασία μέσα στο κύτταρο.

Η μεταγωγή σήματος είναι ένα εξαιρετικά σημαντικό γεγονός στη ρύθμιση, στο οποίο το κύτταρο αποκρίνεται σε αλλαγές στο εξωκυτταρικό του περιβάλλον. Αυτή η διαδικασία συμβαίνει χάρη στη μεταγωγή εξωτερικών σημάτων που περιέχονται σε ορισμένους μοριακούς αγγελιαφόρους μέσω της μεμβράνης της.

Η φωσφορυλίωση της τυροσίνης οδηγεί στη διαδοχική ενεργοποίηση αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα μια αλλαγή στην έκφραση γονιδίου ή σε αλλοιωμένη κυτταρική απόκριση.

Οι πρωτεΐνες που περιέχουν περιοχές SH2 εμπλέκονται σε ρυθμιστικές οδούς που σχετίζονται με τις βασικές κυτταρικές διεργασίες, όπως η αναδιάταξη του κυτταροσκελετού, η ομοιόσταση, οι ανοσολογικές αντιδράσεις και η ανάπτυξη.

Εξέλιξη

Η παρουσία του πεδίου SH2 έχει αναφερθεί στον πρωτεύοντα μονοκύτταρο οργανισμό Monosiga brevicollis. Θεωρείται ότι αυτός ο τομέας εξελίχθηκε ως μια αμετάβλητη μονάδα σηματοδότησης με την εμφάνιση φωσφορυλίωσης τυροσίνης.

Θεωρείται ότι η προγονική διάθεση του τομέα χρησίμευσε για να κατευθύνει τις κινάσες προς τα υποστρώματά τους. Έτσι, με την αύξηση της πολυπλοκότητας στους οργανισμούς, τα πεδία SH2 απέκτησαν νέες λειτουργίες κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, όπως η αλλοστερική ρύθμιση του καταλυτικού τομέα των κινασών.

Κλινικές επιπτώσεις

Ο λεμφοπολλαπλασιασμός συνδέεται με το Χ

Κάποιες μεταλλαγμένες περιοχές SH2 έχουν αναγνωριστεί ότι προκαλούν ασθένειες. Οι μεταλλάξεις στην περιοχή SH2 στο SAP προκαλούν λεμφοϋπερπλαστική ασθένεια που συνδέεται με Χ, η οποία προκαλεί μεγάλη αύξηση της ευαισθησίας σε ορισμένους ιούς και έτσι παρουσιάζεται ένας μη ελεγχόμενος πολλαπλασιασμός των κυττάρων Β.

Ο πολλαπλασιασμός δημιουργείται επειδή η μετάλλαξη των περιοχών SH2 προκαλούν αποτυχίες στα μονοπάτια σηματοδότησης μεταξύ Β και Τ κύτταρα, οδηγώντας σε ιογενείς λοιμώξεις και την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων Β Αυτή η νόσος έχει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας.

Η μαγνητική σφαιρίνη συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ

Παρομοίως, μεταλλάξεις στην περιοχή SH2 της κινάσης πρωτεΐνης Bruton είναι υπεύθυνες για μια κατάσταση που ονομάζεται αγγαμμασφαιριναιμία.

Αυτή η κατάσταση συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, χαρακτηρίζεται από την έλλειψη Β-λεμφοκυττάρων και από μια ισχυρή μείωση των συγκεντρώσεων ανοσοσφαιρίνης.

Σύνδρομο Noonan

Τέλος, οι μεταλλάξεις στην Ν τερματική περιοχή του πεδίου SH2 στην πρωτεϊνική φωσφατάση τυροσίνης 2 είναι η αιτία του συνδρόμου Noonan..

Αυτή η παθολογία χαρακτηρίζεται κυρίως από καρδιακές παθήσεις, βραχύ ανάστημα λόγω μειωμένης ταχύτητας ανάπτυξης και ανωμαλιών του προσώπου και του σκελετού. Επιπλέον, η κατάσταση μπορεί να παρουσιάσει ψυχική και ψυχοκινητική καθυστέρηση σε ένα τέταρτο των περιπτώσεων που μελετήθηκαν.

Αναφορές

1. Berg, J. Μ., Stryer, L., & Tymoczko, J.L. (2007). Βιοχημεία. Αντίστροφα.
2. Φιλιππακόπουλος, Π., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Περιοχές SH2: διαμορφωτές μη δραστικής δραστικότητας κινάσης τυροσίνης. Τρέχουσα Γνώση στη Διαρθρωτική Βιολογία, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, Ν. (Ed.). (2015). Τομείς Sh: Δομή, Μηχανισμοί και Εφαρμογές. Springer.
4. Sawyer, Τ. Κ. (1998). Περιοχές ομολογίας-2 Src: Δομή, μηχανισμοί και ανακάλυψη φαρμάκων. Πεπτιδική Επιστήμη, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 πρωτεΐνες σηματοδότησης. Η τρέχουσα γνώμη για τη γενετική και την ανάπτυξη, 4(1), 25-30.