Βήτα αμυλοειδής προέλευση, δομή και τοξικότητα



Αμυλοειδές βήτα (ΑΒ) ή πεπτίδιο αμυλοειδούς βήτα (ΑΒΡ) είναι το όνομα που δίνεται σε πεπτίδια 39-43 αμινοξέων και 4-6 kDa μοριακού βάρους που είναι προϊόντα του μεταβολισμού των πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (ΑΡΡ), όταν υποβάλλονται σε επεξεργασία από την αμυλοειδογόνο οδό.

Ο όρος αμυλοειδές (τύπος αμύλου) αναφέρεται στις αποθέσεις αυτής της πρωτεΐνης που μοιάζουν με τους κόκκους αμύλου που εμφανίζονται για πρώτη φορά σε ιστούς φυτικής εφεδρείας. Επί του παρόντος, ο όρος συνδέεται με πεπτίδια και πρωτεΐνες που υιοθετούν μια συγκεκριμένη μορφολογία ινών στο νευρικό σύστημα.

Το ΑΒΡ αντιστοιχεί στο διαμεμβρανικό Ο-τελικό τμήμα της πρωτεΐνης ΑΡΡ. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΑΡΡ εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 21 και υφίσταται εναλλακτικό μάτισμα που έχει ως αποτέλεσμα αρκετές ισομορφές της πρωτεΐνης.

Οι διαφορετικές παραλλαγές ή ισομορφές εκφράζονται σε όλο τον οργανισμό. Η κυρίαρχη εγκεφαλική ισόμορφη είναι αυτή που στερείται του ανασταλτικού πεδίου των πρωτεασών σερίνης.

Μικρές ποσότητες PBL παίζουν σημαντικό ρόλο στη νευρωνική ανάπτυξη και στη ρύθμιση της χολινεργικής μετάδοσης, η οποία είναι απαραίτητη στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η αφθονία του εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης και της υποβάθμισής του, η οποία ελέγχεται ενζυματικά.

Ένα σημαντικό μέρος της παθοφυσιολογικής νόσου σημειωτές συγγενή και αργά Alzheimer σχετίζονται με την ΑΒΡ, ειδικά με το σχηματισμό γεροντικών πλακών λόγω υπερβολικής εναπόθεσης στα νευρικά κύτταρα, συσσωματώνονται ή ινιδικό μπερδέματα και τη συναπτική εκφυλισμό.

Ευρετήριο

  • 1 Προέλευση
  • 2 Δομή
  • 3 Τοξικότητα
  • 4 Αναφορές

Προέλευση

Το PBL προέρχεται από την ενζυματική διάσπαση της πρόδρομης πρωτεΐνης ΑΡΡ, η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στον εγκέφαλο και μεταβολίζεται γρήγορα με πολύπλοκο τρόπο.

Αυτή η πρωτεΐνη ανήκει στην οικογένεια των διαμεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών του Τύπου 1 και η λειτουργία του είναι να δρα ως φυσαλιδώδη προφανώς υποδοχέας για κινεσίνη πρωτεΐνης κινητήρα I. Είναι επίσης εμπλέκεται στη ρύθμιση της συνάψεις, νευρωνικών κυττάρων μεταφορά και εξαγωγή των ιόντων σιδήρου.

Η πρωτεΐνη ΑΡΡ συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, γλυκοζυλιωμένη και αποστέλλεται στο σύμπλοκο Golgi για επακόλουθη συσκευασία σε κυστίδια μεταφοράς που παραδίδεται στην μεμβράνη πλάσματος.

Έχει ένα μόνο διαμεμβρανικό πεδίο, ένα μακρύ Ν-τερματικό άκρο και ένα μικρό ενδοκυτταρικό Ο-τερματικό τμήμα. Επεξεργάζεται ενζυματικά με δύο διαφορετικούς τρόπους: τη μη αμυλοειδογόνο οδό και την αμυλοειδογόνο οδό.

Στο μη-αμυλοειδογόνο πρωτεΐνη οδού ΑΡΡ διασπάται με α- και γ-σεκρετάσης μεμβράνης, κόβοντας ένα διαλυτό τμήμα και διαμεμβρανικό θραύσμα, απελευθερώνοντας το C-τερματικό είναι πιθανό αποικοδομείται σε λυσοσώματα τμήμα. Λέγεται ότι είναι μη δημιουργούν αμυλοειδές δεδομένου ότι κανένα από τα αποτελέσματα περικοπές σε πλήρη πεπτίδιο ABP.

Η αμυλοειδογενής οδός, από την άλλη πλευρά, περιλαμβάνει επίσης τη διαδοχική δράση της β-σεκρετάσης BACE1 και του συμπλόκου γ-σεκρετάσης, οι οποίες είναι επίσης ενσωματωμένες πρωτεΐνες μεμβράνης.

Η διάσπαση που επάγεται από την α-σεκρετάση απελευθερώνει ένα πρωτεϊνικό θραύσμα γνωστό ως sAPPa από την κυτταρική επιφάνεια, αφήνοντας ένα τμήμα μικρότερο από 100 αμινοξέα από το Ο-τερματικό άκρο που εισάγεται στη μεμβράνη.

Αυτό το μεμβρανικό τμήμα κόβεται με την β-εκκριτάση, το προϊόν του οποίου μπορεί να υποβληθεί σε επεξεργασία πολλαπλές φορές με το σύμπλοκο γ-σεκρετάση, που προέρχονται από θραύσματα διαφορετικών μηκών (από 43 έως 51 αμινοξέα).

Τα διαφορετικά πεπτίδια έχουν διαφορετικές λειτουργίες: μερικοί μπορούν να μετακινηθούν στον πυρήνα, ασκώντας ρόλο γενετικής ρύθμισης. άλλοι φαίνεται να έχουν συμμετοχή στη μεταφορά χοληστερόλης μέσω της μεμβράνης, ενώ άλλοι συμμετέχουν στον σχηματισμό πλακών ή συσσωματωμάτων, τοξικών για νευρωνική δραστηριότητα.

Δομή

Η κύρια αλληλουχία αμινοξέων του ΑΒ πεπτιδίου ανακαλύφθηκε το 1984 όταν μελετήθηκαν τα συστατικά των αμυλοειδών πλακών ασθενών με νόσο του Alzheimer.

Δεδομένου ότι το σύμπλοκο γ-σεκρετάσης μπορεί να κάνει ασυνήθιστες περικοπές στα τμήματα που απελευθερώνονται από β-σεκρετάση, υπάρχει μια ποικιλία μορίων ΑΒΡ. Δεδομένου ότι η δομή τους δεν μπορεί να κρυσταλλωθεί με κοινές μεθόδους, πιστεύεται ότι ανήκουν στην κατηγορία των εγγενώς μη δομημένων πρωτεϊνών.

Μοντέλα που προέρχονται από μελέτες που χρησιμοποιούν πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) απέδειξαν ότι πολλά από τα πεπτίδια ΑΒ έχουν μια δευτεροταγή δομή της α-μορφής έλικα που μπορεί να οδηγήσει σε πιο συμπαγή μορφές ανάλογα με το περιβάλλον στο οποίο βρίσκεται.

Από περίπου 25% της επιφάνειας αυτών των μορίων έχει μια ισχυρή υδροφοβία, είναι σύνηθες ημι-σταθερό πηνία που οδηγούν σε β-διπλωμένο διαμορφώσεις που έχουν ένα βασικό ρόλο στις πολιτείες της συσσωμάτωσης τέτοιων πεπτιδίων.

Τοξικότητα

Οι νευροτοξικές επιδράσεις αυτών των πρωτεϊνών συσχετίζονται τόσο με διαλυτές μορφές όσο και με αδιάλυτα συσσωματώματα. Ο ολιγομερισμός λαμβάνει χώρα ενδοκυτταρικά και μεγαλύτερα συμπλέγματα είναι τα πιο σημαντικά στοιχεία στο σχηματισμό γεροντικών πλακών και νευροϊνιδιακών συμπλεγμάτων, ως σημαντικοί δείκτες νευροπαθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Μεταλλάξεις στα γονίδια ΑΡΡ και στα γονίδια που κωδικοποιούν εκκριτάσης που εμπλέκονται στην επεξεργασία, μπορούν να προκαλέσουν μαζική καταθέσεις του πεπτιδίου ΑΒ οδηγώντας σε διαφορετικά amiloidopatías, συμπεριλαμβανομένων Ολλανδικά amiloidopatía.

Η συμμετοχή του PBL στην απελευθέρωση των μεσολαβητών της φλεγμονώδους απόκρισης και των ελεύθερων ριζών που έχουν επιβλαβείς επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα με την ενεργοποίηση των καταρρακτών του κυτταρικού θανάτου έχει επισημανθεί. Προκαλεί επίσης νευρωνική υπερανάπτυξη, επάγει οξειδωτικό στρες και προάγει την ενεργοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων.

Ορισμένες μορφές πεπτιδίου ΑΒ με αποτέλεσμα το σχηματισμό του νιτρικού οξέος και της υπερβολικής εισροής ιόντων ασβεστίου μέσα στα κύτταρα για αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων ρυανοδίνης σε νευρώνες, η οποία καταλήγει τελικά με το κυτταρικό θάνατο.

Η συσσώρευση του στα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία είναι γνωστή ως αγγειοπάθεια εγκεφάλου-αμυλοειδούς και χαρακτηρίζεται από την πρόκληση αγγειοσυστολής και απώλειας αγγειακού τόνου.

Έτσι, σε υψηλές συγκεντρώσεις, εκτός από τη νευροτοξικότητά του, η συσσώρευση του ΑΒΡ εξασθενεί την ροή του αίματος της δομής του εγκεφάλου και επιταχύνει την δυσλειτουργία νευρώνων.

Από ΑΒΡ πρόδρομη πρωτεΐνη κωδικοποιείται στο χρωμόσωμα 21, οι ασθενείς με σύνδρομο Down (τρισωμία έχοντας αυτό το χρωμόσωμα), εάν φθάσουν το γήρας είναι πιο πιθανό να υποφέρουν ΑΒ πεπτίδιο που σχετίζεται με ασθένειες.

Αναφορές

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Διαρθρωτικές διαφορές μεταξύ ολιγομερών β-αμυλοειδούς. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, Μ., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, Ρ., Hureau, C. & Collin, F. (2018). Οξειδωτικό στρες και το πεπτίδιο β-αμυλοειδούς στη νόσο του Alzheimer. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, Τ. Η., Yan, Υ., Zhou, Υ. R., Jiang, Υ., Melcher, Κ. & Xu, Η. Ε. (2017). Βήτα αμυλοειδούς: Δομή, βιολογία και θεραπευτική ανάπτυξη βασισμένη στη δομή. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, Α., Rubio, Ι., Garcia, Μ., Morato, Ε., & Mayor, F. (1993). Η κυτταρική παθολογία που σχετίζεται με τις αποθέσεις Β-αμυλοειδούς σε άτομα που δεν έχουν υποστεί αφαίμαξη ηλικίας. Νευροπαθολογία Εφαρμοσμένη Νευροβιολογία, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, Χ., Fu, J., Chen, Μ., Zhu, Η., Roher, Α., Schmidt, Α. (1996). RAGE και νευροτοξικότητας πεπτιδίου αμυλοειδούς-β σε ασθένεια Alzheimer. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, Ι.Β. (2012). Το πεπτίδιο αμυλοειδούς βήτα: Ο ρόλος του χημικού στην προοπτική της νόσου του Alzheimer και της ινωδώσεως. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Η νόσος του Αλτσχάιμερ: Η υπόθεση των αμυλοειδών καταρράκτη. Science 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padron, Ν., & Llibre, J. (2002). Πεπτίδιο αμυλοειδούς βήτα, πρωτεΐνη ΤΑυ και νόσος Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, Β., Majdi, Α., Talebi, Μ., Farhoudi, Μ., & Mahmoudi, J. (2014). Αμυλοειδές-βήτα: ένας κρίσιμος παράγοντας στη νόσο του Alzheimer. Ιατρικές Αρχές και Πρακτική, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Εκκαθάριση των αμυλοειδών ιστών αράχνης του εγκεφάλου. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Ζ. Χ., & Παπαδόπουλος, Β. (2002). Λειτουργία του βήτα-αμυλοειδούς στη μεταφορά χοληστερόλης: οδηγεί σε νευροτοξικότητα. Η FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.