Quinolones Μηχανισμός Δράσης και Ταξινόμησης

Το κινολόνες είναι μια ομάδα συνθετικών φαρμακολογικών παραγόντων με βακτηριοστατική και βακτηριοκτόνο δράση που χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία λοιμώξεων τόσο στην ανθρώπινη όσο και στην κτηνιατρική. Είναι ένα φάρμακο που συντίθεται εντελώς στο εργαστήριο.

Αυτή η διαφορά της κλασικής αντιβιοτικά όπως πενικιλίνη, όταν το σύνολο μόριο (πενικιλλίνη) ή ένα μεγάλο μέρος της (ημισυνθετικό πενικιλλίνες) παράγεται από ένα ζωντανό ον (στην περίπτωση της πενικιλλίνης, ένας μύκητας). Οι κινολόνες έχουν αρχίσει να χρησιμοποιείται από τη δεκαετία του '60 του εικοστού αιώνα και έχουν εξελιχθεί με την πάροδο των δεκαετιών.

Στο πλαίσιο αυτής της εξέλιξης, εισήχθησαν αλλαγές στη μοριακή δομή της, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητά της, αυξάνοντας την ισχύ της και διευρύνοντας το φάσμα δράσης της.

Οι κινολόνες έχουν χωριστεί σε αρκετές "γενιές", καθεμία από τις οποίες διαφοροποιήθηκε από την προηγούμενη με ελαφρές αλλαγές στη δομή της, αλλά με μεγάλη επίδραση στις κλινικές της εφαρμογές..

Ευρετήριο

• 1 Μηχανισμός δράσης 
  • 1.1 Αναστολή της τοποϊσομεράσης II 
  • 1.2 Αναστολή της τοποϊσομεράσης IV 
• 2 Ταξινόμηση των κινολονών
  • 2.1 Κινολόνες πρώτης γενιάς
  • 2.2 Κινολόνες δεύτερης γενιάς 
  • 2.3 Κινολόνες τρίτης γενεάς 
  • 2.4 Κουνολόνοι τέταρτης γενιάς 
• 3 Αναφορές

Μηχανισμός δράσης

Οι κινολόνες ασκούν την βακτηριοκτόνο δράση τους παρεμβάλλοντας την επικάλυψη του DNA σε βακτηριακά κύτταρα.

Για βακτηρίδια είναι βιώσιμα αναγκαία αντιγραφή σταθερή DNA ώστε να επιτρέπεται βακτηριακή αντιγραφή. Παρομοίως, είναι απαραίτητο οι κλώνοι του DNA να διαχωρίζονται σχεδόν συνεχώς ώστε να επιτρέπουν τη μεταγραφή του RNA και, συνεπώς, τη σύνθεση διαφόρων ενώσεων απαραίτητων για τη ζωή του βακτηρίου..

Σε αντίθεση με τα ευκαρυωτικά κύτταρα των ανώτερων οργανισμών, όπου το DNA αναπτύσσεται λιγότερο συχνά, στα βακτηριακά κύτταρα είναι μια διαδικασία που συμβαίνει συνεχώς. επομένως, παρεμβαίνοντας στους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαδικασία, είναι δυνατόν να εξαλειφθεί η βιωσιμότητα των κυττάρων.

Για να επιτευχθεί αυτό, οι κινολόνες αλληλεπιδρούν με δύο θεμελιώδη ένζυμα στην αντιγραφή DNA: τοποϊσομεράση II και τοποϊσομεράση IV.

Αναστολή της τοποϊσομεράσης II 

Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αντιγραφής του DNA, η δομή της διπλής έλικας ξετυλίγεται από τμήματα. Αυτό δημιουργεί ότι πέρα ​​από την περιοχή όπου διαχωρίζεται το μόριο, σχηματίζονται "supercoils".

Η κανονική δράση της τοποϊσομεράσης II είναι «κοπεί» αμφότερους τους κλώνους του DNA στο σημείο όπου θετική μορφές υπερελίκωσης, εισάγοντας τμήματα στροφή DNA αρνητικές υπερσπείρωση προκειμένου να ανακουφίσει την πίεση επί της μοριακής αλυσίδας και βοηθούν στη διατήρηση της τοπολογίας κανονικός.

Στο σημείο όπου εισάγονται οι κλώνοι με αρνητικές στροφές, δρα η λιγάση, η οποία είναι ικανή να ενώσει και τα δύο άκρα της κομμένης αλυσίδας μέσω ενός εξαρτώμενου από ΑΤΡ μηχανισμού..

Ακριβώς σε αυτό το μέρος της διαδικασίας οι κινολόνες ασκούν τον μηχανισμό δράσης τους. Η κινολόνη παρεμβάλλεται μεταξύ του DNA και της περιοχής λιγάσης της τοποϊσομεράσης II, δημιουργώντας μοριακούς δεσμούς και με τις δύο δομές που κυριολεκτικά "κλειδώνουν" το ένζυμο και εμποδίζουν την επανασύνδεσή του με το DNA.

Κατακερματισμός του κλώνου DNA

Με τον τρόπο αυτό, η έλικα DNA η οποία θα πρέπει να είναι συνεχής έτσι ώστε το κύτταρο είναι viable- αρχίζει να σπάσει, καθιστώντας αδύνατη την αντιγραφή κυττάρου, η μεταγραφή του DNA και σύνθεση των ενώσεων από το κύτταρο, η οποία τελικά οδηγεί σε λύση (καταστροφή).

Η σύνδεση με την τοποϊσομεράση II είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης των κινολονών έναντι των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων.

Ωστόσο, η εισαγωγή των χημικών τροποποιήσεων στις πιο πρόσφατες γενιές αυτού του φαρμάκου επέτρεψαν την ανάπτυξη μορίων με δραστικότητα έναντι gram-θετικών βακτηριδίων, αν και σε αυτές τις περιπτώσεις ο μηχανισμός δράσης βασίζεται επί της αναστολής της τοποϊσομεράσης IV. 

Αναστολή της τοποϊσομεράσης IV 

Όπως τοποϊσομεράσης II, τοποϊσομεράση IV είναι ικανή διαχωρισμού και κοπή της διπλής έλικας του DNA, αλλά σε αυτή την περίπτωση είναι τμήματα εισάγονται με αρνητικό μπούκλα.

Η τοποϊσομεράση IV είναι ζωτικής σημασίας σε αρνητικά βακτηρίδια για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, δεδομένου ότι το DNA του «κόρη βακτηρίων» παραμένει προσκολλημένη στις «βακτηρίδια μητέρα», η λειτουργία της τοποϊσομεράσης IV διαχωρισμό των δύο κλώνων στο ακριβές σημείο για να επιτρέψει δύο κύτταρα (μητρική και κόρη) έχουν δύο ακριβή αντίγραφα του DNA.

Επιπλέον, τοποϊσομεράση IV βοηθά επίσης supereenrollamientos elimianar το προϊόν του διαχωρισμού των κλώνων του DNA, αλλά χωρίς την εισαγωγή κλώνων αρνητικές συστροφές.

Παρεμβαίνοντας με τη δράση αυτού του ενζύμου, όχι μόνο κινολόνες αναστέλλουν βακτηριακή αντιγραφή αλλά να οδηγήσει στο θάνατο του βακτηρίου στον οποίο μια μακρά σκέλος του DNA μη λειτουργικά συσσωρεύεται, ενώ είναι αδύνατο να εκπληρώσει διεργασιών της ζωής του.

Αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο κατά των θετικών κατά gram βακτηρίων. ως εκ τούτου, έχει γίνει έντονη δουλειά για την ανάπτυξη ενός μορίου ικανού να παρεμβληθεί με τη δράση αυτού του ενζύμου, κάτι που επιτεύχθηκε στην τρίτη και τέταρτη γενιά κινολονών.

Ταξινόμηση των κινολονών

Οι κινολόνες χωρίζονται σε δύο μεγάλες ομάδες: τις μη φθοριωμένες κινολόνες και τις φθοροκινολόνες.

Η πρώτη ομάδα είναι επίσης γνωστή ως quinolones πρώτης γενιάς και έχει χημική δομή που σχετίζεται με το nalidixic οξύ, αυτό είναι το μόριο τύπου της κατηγορίας. Από όλες τις κινολόνες, αυτές είναι αυτές που έχουν το πιο περιορισμένο φάσμα δράσης. Επί του παρόντος, σπάνια συνταγογραφούνται.

Στην δεύτερη ομάδα είναι όλες οι κινολόνες που έχουν άτομο φθορίου στη θέση 6 ή 7 του δακτυλίου κινολίνης. Σύμφωνα με την εξέλιξή τους, ταξινομούνται ως δεύτερη, τρίτη και τέταρτη γενιά κινολονών.

Οι κινολόνες δεύτερης γενιάς έχουν ένα ευρύτερο φάσμα από τις πρώτης γενιάς κινολόνες, αλλά περιορίζονται ακόμη σε gram-αρνητικά βακτηρίδια. 

Από την πλευρά της, η τρίτη και η τέταρτη γενιά κινολονών σχεδιάστηκαν έτσι ώστε να έχουν επίσης επίδραση στα θετικά κατά gram μικρόβια, για τα οποία έχουν ένα ευρύτερο φάσμα από τους προκατόχους τους.

Παρακάτω είναι μια λίστα των κινολονών που ανήκουν σε κάθε μία από τις ομάδες. Στην πρώτη θέση της λίστας είναι ο τύπος αντιβιοτικού κάθε κατηγορίας, δηλαδή ο πιο γνωστός, χρησιμοποιούμενος και συνταγογραφούμενος. Στις υπόλοιπες θέσεις ονομάζονται λιγότερο γνωστά μόρια της ομάδας.

Πρώτες γενεές κινολονών

- Nalidixic οξύ.

- Οξολινικό οξύ.

- Πιπεμιδικό οξύ.

- Cinoxacin.

Οι κινολόνες πρώτης γενιάς χρησιμοποιούνται επί του παρόντος μόνο ως αντισηπτικά ούρων, καθώς οι συγκεντρώσεις τους στον ορό δεν φθάνουν σε βακτηριοκτόνα επίπεδα. ως εκ τούτου, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, ειδικά όταν πρόκειται να εκτελέσουν διαδικασίες οργάνων για το ίδιο.

Δεύτερης γενιάς κινολόνες 

- Η σιπροφλοξασίνη (ίσως η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη κινολόνη, ειδικά στη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος).

- Ofloxacin.

Η σιπροφλοξασίνη και η ολαξίνη είναι οι δύο κύριοι εκπρόσωποι των κινολονών δεύτερης γενιάς με βακτηριοκτόνο δράση, τόσο στην ουροδόχο κύστη όσο και στη συστηματική ρύθμιση.

Αποτελούν επίσης μέρος αυτής της ομάδας lomefloxacin, νορφλοξασίνη, πεφλοξασίνη και rufloxacinaaunque, αλλά χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά, επειδή η δράση τους περιορίζεται κυρίως σε ουροποιητικού συστήματος.

Επιπροσθέτως της δραστικότητος έναντι αρνητικών κατά Gram βακτηριδίων, οι κινολόνες δεύτερης γενεάς έχουν επίσης αποτέλεσμα έναντι ορισμένων Enterobacteriaceae, Staphylococci και, σε ορισμένο βαθμό, έναντι της Pseudomonas aeruginosa.

Τρίτη γενιά κινολονών 

- Η λεβοφλοξασίνη (που είναι γνωστό ότι είναι από τις πρώτες κινολόνες με δράση έναντι των στρεπτόκοκκων και επισημαίνεται επίσημα στις λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος).

- Μπαλοφλοξασίνη.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Σε αυτή την ομάδα αντιβιοτικών, δόθηκε η δράση ενάντια σε θετικά κατά gram, θυσιάζοντας λίγο τη δραστηριότητα κατά gram-αρνητικών.

Τέταρτη γενιά κινολονών 

Το αντιβιοτικό τύπος αυτής της ομάδας είναι μοξιφλοξασίνη, το οποίο σχεδιάστηκε με σκοπό να συνδυάζει σε ένα μόνο φάρμακο κλασσική δραστικότητα έναντι gram αρνητικών φθοροκινολόνης πρώτη και δεύτερη δραστηριότητα γενιάς έναντι gram θετικών τρίτης γενιάς.

Μαζί με μοξιφλοξασίνη αναπτύχθηκαν ως μέρος αυτής της ομάδας gatifloxacin, κλιναφλοξακίνη και προυλιφλοξασίνη? όλα αυτά είναι αντιβιοτικά ευρέως φάσματος με συστηματική δραστικότητα έναντι gram-αρνητικών, gram-θετικών (στρεπτόκοκκοι, staphylococcus), άτυπα βακτήρια (χλαμύδια, μυκοπλάσματα) και ακόμη p. aeruginosa.

Αναφορές

1. Hooper, D.C. (1995). Λειτουργία δράσης της κινολόνης. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, Τ. D., & Brighty, Κ. Ε. (1996). Αντιβακτηριακά φθοριοκινολόνη: SAR, μηχανισμός δράσης, αντοχή και κλινικές απόψεις. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, Μ, Bogaki, Μ, Ito, Η, Kojima, Τ, Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Μηχανισμός δράσης των κινολονών έναντι της γυράσης DNA Escherichia coli. Αντιμικροβιακοί παράγοντες και χημειοθεραπεία, 37 (4), 839-845.
4. King, D. Ε., Malone, R., & Lilley, S. Η. (2000). Νέα ταξινόμηση και ενημέρωση σχετικά με τα αντιβιοτικά κινολόνης. Αμερικανός οικογενειακός γιατρός, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, Α., & Chantot, J.F. (1995). Ταξινόμηση και σχέσεις δομής-δραστικότητας φθοριοκινολονών. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. Τ. (2005). Οι κινολόνες: παρελθόν, παρόν και μέλλον. Κλινικές μολυσματικές ασθένειες, 41 (Συμπλήρωμα_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, Β., Kolek, Β., Huczko, Ε., Aleksunes, L., Stickle, Τ., & Bonner, D.P. (2000). Αντιβακτηριακό φάσμα ενός νέου des-φθορο (6) κινολόνης, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.