Δομή, τύποι και λειτουργίες της Caspasa

Το caspases είναι πρωτεΐνες τελεστές της προγραμματισμένης οδού κυτταρικού θανάτου ή απόπτωσης. Ανήκουν σε μια οικογένεια εξαιρετικά διατηρημένων πρωτεϊνών που εξαρτώνται από κυστεΐνη και ασπαρτάτη, από τις οποίες έρχεται το όνομά τους.

Χρησιμοποιούν ένα υπόλειμμα κυστεϊνης στην ενεργό τους θέση ως καταλυτικό πυρηνόφιλο για να διασπάσουν υποστρώματα πρωτεϊνών με υπολείμματα ασπαρτικού οξέος στις δομές τους και αυτή η λειτουργία είναι κρίσιμη για την εκτέλεση του αποπτωτικού προγράμματος.

Η απόπτωση είναι ένα εξαιρετικά σημαντικό γεγονός στους πολυκύτταρους οργανισμούς, καθώς παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης και της ακεραιότητας των ιστών.

Ο ρόλος των κασπασών στην απόπτωση συμβάλλει στις κρίσιμες διαδικασίες της ομοιόστασης και επισκευής, καθώς και τη διάσπαση των δομικών συστατικών με αποτέλεσμα την ομαλή και συστηματική διάλυση του κυττάρου που πεθαίνει.

Αυτά τα ένζυμα περιγράφηκαν για πρώτη φορά στο C. elegans και στη συνέχεια βρέθηκαν τα σχετικά γονίδια στα θηλαστικά, όπου οι λειτουργίες τους καθιερώθηκαν μέσω διαφορετικών γενετικών και βιοχημικών προσεγγίσεων.

Ευρετήριο

• 1 Δομή
  • 1.1 Ενεργοποίηση
• 2 Τύποι
• 3 Λειτουργίες
  • 3.1 Αποπτωτικές λειτουργίες
  • 3.2 Μη αποπτωτικές λειτουργίες
  • 3.3 Ανοσοποιητική λειτουργία
  • 3.4 Στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων
  • 3.5 Άλλες λειτουργίες
• 4 Αναφορές

Δομή

Κάθε ενεργή κασπάση προέρχεται από την επεξεργασία και την αυτοσύνδεση δύο προ-κασπασών προδρόμων ζυμογόνου. Αυτοί οι πρόδρομοι είναι τριμερή μόρια με καταλυτική δραστηριότητα "αδρανοποίησης" και μοριακό βάρος κυμαινόμενο μεταξύ 32 και 55 kDa.

Οι τρεις περιοχές είναι γνωστές ως ρ20 (μεγάλη εσωτερική κεντρική περιοχή από 17 έως 21 kDa και περιέχει τη δραστική θέση της καταλυτικής υπομονάδας), ρ10 (Ο-τερματικό πεδίο από 10 έως 13 kDa επίσης γνωστή ως μικρή καταλυτική υπομονάδα) και τον τομέα DD (περιοχή θανάτου, 3-24 kDa, που βρίσκεται στο Ν-τερματικό).

Σε μερικές προ-κασπάσες οι περιοχές ρ20 και ρ10 διαχωρίζονται με μικρή ακολουθία διαχωρισμού. Οι προ-τομείς θανάτου ή DD στο Ν-τερματικό άκρο έχουν 80-100 υπολείμματα που συνιστούν τα δομικά μοτίβα της υπεροικογένειας που εμπλέκονται στη μεταγωγή αποπτωτικών σημάτων..

τομέα DD, με τη σειρά του, διαιρείται σε δύο υπο-τομείς, ο τελεστής θάνατος (DED) και η περιοχή επιστράτευσης κασπάσης (CARD), τα οποία σχηματίζονται από α-έλικες 6-7 αμφιπαθή αντιπαράλληλα αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες ή υδρόφοβα με ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις.

Οι κασπάσες διαθέτουν πολλά διατηρημένα υπολείμματα που είναι υπεύθυνα για την γενική εγκατάσταση της δομής και την αλληλεπίδρασή της με συνδετήρες κατά τη διάρκεια της συναρμολόγησης και της επεξεργασίας των ζυμογόνων, καθώς και με άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες.

Οι προ-κασπάσες 8 και 10 έχουν δύο DED περιοχές διατεταγμένες διαδοχικά εντός του προ-πεδίου τους. Οι προ-κασπάσες 1, 2, 4, 5, 9, 11 και 12 έχουν μία περιοχή CARD. Και οι δύο τομείς είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη κασπασών ενάρξεως σε επαγωγικά σύμπλοκα θανάτου ή φλεγμονής.

Ενεργοποίηση

Κάθε προ-κασπάση ενεργοποιείται ανταποκρινόμενη σε συγκεκριμένα σήματα και με εκλεκτική πρωτεολυτική επεξεργασία σε συγκεκριμένα υπολείμματα ασπαρτικού οξέος. Η επεξεργασία τελειώνει με το σχηματισμό ομοδιμερών πρωτεασών που ξεκινούν την αποπτωτική διαδικασία.

Οι κασπάσες εκκινητή ενεργοποιούνται με διμερισμό, ενώ οι τελεστές ενεργοποιούνται με διάσπαση των ενδο-τομέων. Υπάρχουν δύο οδοί για την ενεργοποίηση των κασπασών. το εξωτερικό και το εγγενές.

Η εξωγενής οδός ή οδός που προκαλείται από τον υποδοχέα θανάτου, περιλαμβάνει τη συμμετοχή του συμπλόκου σηματοδότησης θάνατου ως συμπλόκου ενεργοποιητή για προ-κασπάσες-8 και 10.

Η ενδογενής οδός ή η μεσολαβούμενη από μιτοχόνδρια οδό χρησιμοποιεί το αποπτωτικό ως το σύμπλεγμα ενεργοποίησης για την προ-κασπάση-9.

Τύποι

Τα θηλαστικά έχουν περίπου 15 διαφορετικές κασπασίες, που προέρχονται από την ίδια γενετική οικογένεια. Αυτή η υπεροικογένεια περιλαμβάνει άλλες υποοικογένειες που κατηγοριοποιούνται ανάλογα με τη θέση των προ-τομέων και τις λειτουργίες τους.

Τυπικά 3 υποκλάσεις κασπασών είναι γνωστές στα θηλαστικά:

φλεγμονώδεις ή ομάδα Ι 1-κασπάσες: κασπάσες μεγάλο προ-πεδίο (κασπάση-1, caspase-4, κασπάσης-5, κασπάσης-12, caspase-13 και κασπάση-14) που έχει ένα βασικό ρόλο στην ωρίμανση των κυτοκινών και στην φλεγμονώδη απόκριση.

2-εκκινητή κασπάσες απόπτωση ή ομάδα II έχουν προ-πεδίο μακρύ (90 αμινοξέα) που περιέχουν ή DED τομέα (κασπάση-8 και κασπάσης-10) ή μια πρόσληψη κασπάσης τομέα (κασπάση-2 και κασπάσης-9)

Οι κασπάσες 3-Effector ή η ομάδα III: έχουν βραχείες προ-περιοχές (20-30 αμινοξέα).

Λειτουργίες

Οι περισσότερες από τις λειτουργίες των μεμονωμένων κασπασών έχουν διασαφηνιστεί με πειράματα γενετικής σίγασης ή λήψης μεταλλάξεων, που καθιερώνουν ειδικές λειτουργίες για καθένα από αυτά..

Αποπτωτικές λειτουργίες

Αν και υπάρχουν αποπτωτικές οδοί ανεξάρτητες από κασπάσες, αυτά τα ένζυμα είναι κρίσιμα για πολλά από τα συμβάντα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, που είναι απαραίτητα για τη σωστή ανάπτυξη των περισσότερων συστημάτων πολυκυτταρικών οργανισμών.

Στις αποπτωτικές διεργασίες, οι εναρκτήρες κασπασών είναι οι κασπάσες -2, -8, -9 και -10, ενώ μεταξύ των ενεργών κασπασών είναι οι κασπάσες -3, -6 και -7.

Οι ειδικοί ενδοκυτταρικοί στόχοι τους περιλαμβάνουν πρωτεΐνες από το πυρηνικό έλασμα και τον κυτταροσκελετό, των οποίων η διάσπαση προάγει τον κυτταρικό θάνατο.

Μη-αποπτωτικές λειτουργίες

Οι κασπάσες δεν παίζουν μόνο έναν αποπτωτικό ρόλο στο κύτταρο, αφού η ενεργοποίηση μερικών από αυτά τα ένζυμα έχει αποδειχθεί απουσία διεργασιών κυτταρικού θανάτου. Ο μη αποπτωτικός ρόλος του περιλαμβάνει πρωτεολυτικές και μη πρωτεολυτικές λειτουργίες.

Συμμετέχουν στην πρωτεολυτική επεξεργασία των ενζύμων προκειμένου να αποφευχθεί η διάλυση των κυττάρων. μεταξύ των στόχων της είναι πρωτεΐνες όπως οι κυτοκίνες, οι κινάσες, οι παράγοντες μεταγραφής και οι πολυμεράσες.

Αυτές οι λειτουργίες που κατέστη δυνατή από μετα-μεταφραστική επεξεργασία της προ-κασπασών ή πρωτεολυτικά λευκό του, το χωρικό διαχωρισμό του ενζύμου από κυτταρικά διαμερίσματα ή σε ρύθμιση από άλλες πρωτεΐνες τελεστές ανάντη.

Ανοσοποιητική λειτουργία

Ορισμένα κασπάσες εμπλέκονται στην επεξεργασία σημαντικούς παράγοντες στο ανοσοποιητικό σύστημα, όπως στην περίπτωση της κασπάσης-1 επεξεργασία προ-ιντερλευκίνης-1β για να σχηματίσει την IL-1β ώριμη, η οποία είναι κύριος μεσολαβητής στην φλεγμονώδη απόκριση.

Η κασπάση-1 είναι επίσης υπεύθυνη για την επεξεργασία άλλων ιντερλευκινών όπως IL-18 και IL-33, οι οποίες εμπλέκονται στη φλεγμονώδη απόκριση και την έμφυτη ανοσοαπόκριση.

Στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων

Κατά πολλούς τρόπους οι κασπάσες εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, ιδιαίτερα τα λεμφοκύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με την κασπάση-8 να είναι ένα από τα σημαντικότερα ένζυμα που εμπλέκονται..

Η κασπάση-3 επίσης φαίνεται να έχει λειτουργίες στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, αφού είναι ικανή να επεξεργάζεται την αναστολέα εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση (CDK) ρ27, η οποία συμβάλλει στην πρόοδο της επαγωγής του κυτταρικού κύκλου.

Άλλες λειτουργίες

Ορισμένες κασπάσες εμπλέκονται στην πρόοδο της διαφοροποίησης των κυττάρων, ιδιαίτερα των κυττάρων που εισέρχονται σε μια μετα-μιτωτική κατάσταση, η οποία μερικές φορές θεωρείται ως μια διαδικασία ατελή απόπτωσης.

Η κασπάση-3 είναι κρίσιμη για τη σωστή διαφοροποίηση των μυϊκών κυττάρων και άλλες κασπάσες εμπλέκονται επίσης στη διαφοροποίηση μυελοειδών, μονοκυττάρων και ερυθροκυττάρων.

Αναφορές

1. Chowdhury, Ι., Tharakan, Β., & Bhat, G. Κ. (2008). Caspases - Μια ενημέρωση. Συγκριτική Βιοχημεία και Φυσιολογία, Μέρος Β, 151, 10-27.
2. Degterev, Α., Boyce, Μ. & Yuan, J. (2003). Μια δεκαετία κασπασών. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M. & Kaufmann, S.H. (1999). Κασπασές θηλαστικών: Δομή, ενεργοποίηση, υποστρώματα και λειτουργίες κατά τη διάρκεια της απόπτωσης. Annual Review of Biochemistry, 68, 383-424.
4. Lodish, Η., Berk, Α., Kaiser, C.A., Krieger, Μ., Bretscher, Α., Ploegh, Η., .. Martin, Κ. (2003). Μοριακή κυτταρική βιολογία (5η έκδοση). Freeman, W. Η. & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, Ν. (1997). Κασπάσες: πρωτεάσες δολοφόνων. TIBS Reviews, 22, 299-306.
6. Stennicke, Η. R., & Salvesen, G. S. (1998). Ιδιότητες των κασπασών. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.